m6A甲基转移酶复合物(m6A methyltransferase complex，MTC)由3个核心组分（METTL3、METTL14、WTAP）和4个调节亚基(VIRMA、ZC3H13、HAKAI和RBM15)组成，负责mRNA的m6A修饰, 该修饰通过多种机制调控基因表达和蛋白质翻译，广泛影响细胞的基本生命活动以及机体内的多个生理病理过程。TCGA数据显示多种人类肿瘤中存在MTC组分的异常转录表达，然而其调控机制目前尚无报道。

近日，尤涵教授研究团队在PNAS上发表题为A deregulated m6A writer complex axis driven by BRD4 confers an epitranscriptomic vulnerability in combined DNA repair–targeted therapy的研究论文，该工作揭示了BRD4通过调控MTC影响m6A丰度及其在BETi/PARPi联合靶向治疗中的功能。

该团队在临床肿瘤组织样本中发现：BRD4与MTC多组分成员的mRNA水平呈显著正相关；抑制BRD4可以下调7个MTC组分的转录水平，进而下调整体m6A修饰；BRD4依赖的转录调控机制影响WTAP、HAKAI、RBM15、VIRMA、ZC3H13的蛋白表达，从而调节METTL3/METL14的核定位。该团队利用BETi（BET inhibitor）处理细胞获得BRD4依赖转录组，发现BRD4对转录组丰度的调控，绝大部分是依赖MTC复合物实现的。

MTC已被报道通过多种机制影响mRNA表达丰度，包括m6A依赖和非依赖途径。他们发现BETi通过MTC-m6A机制显著下调同源重组修复（HR）通路的多个基因，同时显著上调多个促凋亡基因。利用体外移植瘤，乳腺癌/卵巢癌PDX模型，进一步揭示了BRD4-MTC-HR主轴在BETi/PARPi协同致死杀伤肿瘤中的贡献。此外，该团队还首次报道METTL3调节DNA损伤修复的信号网络，抑制METTL3能够显著增敏PARPi对肿瘤细胞的杀伤效果。

该工作首次报道MTC组分的转录调控机制；解析BRD4通过m6A修饰影响转录本表达丰度的机理，揭示表观遗传修饰与表观转录修饰机制之间的内在互动；阐明BRD4-MTC-HR主轴在BETi/PARPi联用抗癌治疗中的功能。

来源：厦门大学生命科学学院

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2304534120

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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