TAK1是NF-κB信号和RIPK1的关键调节因子。在TNF信号通路中，TAK1的激活直接介导IKK复合体和RIPK1的磷酸化。

2023年9月21日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛、刘建平及李盈共同通讯在PNAS上在线发表题为“Small molecule activators of TAK1 promotes its activity-dependent ubiquitination and TRAIL-mediated tumor cell death”的研究论文，该研究发现R406 / R788两种小分子类似物可以促进TAK1的持续激活。R406处理通过促进持续的RIPK1激活，使细胞对TNF介导的坏死性凋亡和RIPK1依赖的细胞凋亡更加敏感。

利用点击化学和多种生物化学结合实验，该研究发现R406处理通过直接结合TAK1促进TAK1的激活，而不依赖于其最初的靶标Syk激酶。R406处理促进了TAK1的泛素化以及活化的TAK1与泛素化的RIPK1的相互作用。最后，R406 / R788可以在体外和小鼠模型中促进TRAIL的肿瘤杀伤活性。总之，该研究证明了开发小分子TAK1激活剂的可能性，以增强TRAIL作为抗癌疗法的效果。

在不同的细胞环境中，TNF-α刺激TNFR1可以激活RIPK1依赖的细胞凋亡（RDA）或坏死性凋亡（necroptosis）。在TNF-α刺激的细胞中，RIPK1和接头蛋白TRADD被迅速招募，通过各自的死亡结构域（death-domains，DD）与TNFR1的胞内结构域结合，形成TNF信号复合物（TSC，又称复合物I）。复合物I中RIPK1的翻译后修饰模式，包括泛素化和磷酸化，决定了RIPK1激酶活性是被抑制还是被激活。复合物I中cIAP1 / 2对RIPK1的泛素化参与介导NF-κB的活化，通过招募TAB1 / 2促进TAK1 （转化生长因子-β激活激酶1，又称MAP3K7）的活化。TAK1是细胞炎症通路的重要调节因子。

在TNF和TLRs配体的信号通路中，TAK1与TAB1、TAB2和TAB3相关，被泛素化链修饰的信号复合物招募，促进其活化。活化的TAK1磷酸化下游组分IKK复合物以及p38、JNK、ERK，介导NF-κB和MAPK通路激活。在TNF-α刺激下，复合物I中TAK1对RIPK1中间结构域的瞬时磷酸化，如Ser321 （S321），负调控RIPK1的活化，而持续的TAK1介导的RIPK1中间结构域的磷酸化，促进其与复合物IIb中RIPK3的相互作用，介导细胞程序性坏死。因此，TAK1是RIPK1激活的动态调节因子。然而，TAK1持续激活如何促进坏死性凋亡尚不清楚。

文章模式图（图源自PNAS ）

TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）是TNF超家族成员之一，已知其与受体DR4 / 5相互作用诱导细胞凋亡。TRAIL已被探索作为一种抗癌生物治疗药物候选物，因为它可以选择性地诱导癌细胞凋亡而不影响正常细胞，并且具有最小的系统促炎反应。然而，TRAIL-R激动剂的人体临床试验结果表明，为了克服肿瘤细胞对TRAIL治疗的凋亡抵抗，需要开发额外的增敏策略。

基于此，该研究探索了使癌细胞对坏死性凋亡敏感的可能性。该研究鉴定了R406及其前体药物R788，一种FDA批准的口服药物Fostamatinhib，它是脾酪氨酸激酶（Syk）的抑制剂，用于治疗血小板减少症，作为TNF诱导的坏死性凋亡和RDA的增敏剂。R406处理通过与TAK1直接结合而非Syk激活TAK1，促进RIPK1与泛素化TAK1的相互作用和磷酸化。此外，R406 / R788处理可以增强TRAIL在体外和体内促进癌细胞死亡的作用。总之，该研究表明，促进TAK1的持续激活可能被认为是与TRAIL联合的潜在抗癌策略。

来源：iNature

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2308079120

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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