β-血红蛋白病是一种严重的人类常染色体单基因遗传病，主要包括β-地中海贫血（β-thalassemia）和镰状细胞病（sickle cell disease）。正常成人血红蛋白HbA（adult hemoglobin, α2β2）是由两条α-珠蛋白链和两条β-珠蛋白链组成的四聚体。β-血红蛋白病因HBB基因的遗传突变，导致β-珠蛋白生成异常，患者体内缺乏正常的血红蛋白，需要终身输血来缓解症状。全球有超过3%的人口是β-血红蛋白病的携带者，每年有数十万新生儿被确诊。

人的血红蛋白四聚体会随着发育过程发生变化，这个过程被称为“珠蛋白转换”。在胚胎时期，主要由α-珠蛋白和γ-珠蛋白所组成的胎儿血红蛋白HbF四聚体（fetal hemoglobin，α2γ2）进行氧气的输送。出生后，γ-珠蛋白基因（HBG1/2）被沉默，由β-珠蛋白所取代。HBG1/2的表达沉默受到多种转录因子的调控作用，其中BCL11A和ZBTB7A是其调控网络中两个主要转录抑制因子。

已有研究表明，重激活胎儿血红蛋白的表达，可以缓解甚至治愈β-血红蛋白病。目前的主要治疗策略，是先收集患者的造血干细胞/祖细胞（HSPC），在体外通过Cas9核酸酶靶向破坏BCL11A的红系增强子，然后将编辑后的HSPC重新输入患者体内，即可在患者体内产生表达HbF的正常红细胞，从而达到治疗目的。但此策略仍存在不足之处，Cas9核酸酶会产生DNA双断裂（DSB），有造成HSPC染色体缺失、异位及细胞周期停滞或细胞凋亡的安全性风险。另一方面，靶向BCL11A红系增强子是激活HbF表达的间接方式，在某些患者中仍然无法激活高水平的HbF表达；而HbF的表达水平越高，则β-血红蛋白病的临床缓解程度越好。因此，需要进一步探索更安全、更高效重激活γ-珠蛋白的新策略。

图1. 变形金刚大黄蜂代表研究中使用的变形式碱基编辑器（transformer base editor，tBE），它攀登DNA梯子，将不健康的贫血细胞替换为健康的红细胞

2023年11月20日，来自上海科技大学、武汉大学和复旦大学的合作研究团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Base editing of the HBG promoter induces potent fetal hemoglobin expression with no detectable off-target mutations in human HSCs 的研究论文，报道了一种基于碱基编辑（base editing）技术的β-血红蛋白病基因治疗新策略。

来源：生物世界

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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