细胞谱系可塑性是多种癌症靶向治疗失败的主要原因之一。然而，促进癌细胞谱系可塑性的驱动因素和可操作的药物靶点很少被确定。

2023年12月15日，上海交通大学朱鹤、高维强及Zhang Kai共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=16）在线发表题为“ADORA2A-driven proline synthesis triggers epigenetic reprogramming in neuroendocrine prostate and lung cancers”的研究论文，该研究发现ADORA2A驱动的脯氨酸合成触发神经内分泌前列腺癌和肺癌的表观遗传重编程。该研究发现G蛋白偶联受体ADORA2A在神经内分泌分化过程中特异性上调，这是前列腺癌和肺癌靶向治疗后谱系可塑性的一种常见形式。ADORA2A信号的激活通过ERK/MYC/PYCR级联重新连接脯氨酸代谢。

脯氨酸合成的增加促进了去乙酰化酶SIRT6 /7介导的组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27)的去乙酰化，从而使全局转录输出偏向神经内分泌谱系谱。在基因工程小鼠模型中，消融Adora2a可抑制神经内分泌前列腺癌和肺癌的发生和进展，阻止腺癌向神经内分泌的表型转变。重要的是，药物阻断ADORA2A可在体内深度抑制神经内分泌、前列腺癌和肺癌的生长。因此，ADORA2A可以作为一个有希望的治疗靶点来控制神经内分泌恶性肿瘤的表观遗传重编程。

谱系可塑性经常被癌细胞利用来获得治疗抗性。从腺癌(AD)到侵袭性神经内分泌(NE)衍生物的谱系转变是雄激素剥夺疗法(ADT)治疗的前列腺AD (ADPC)和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗的肺AD (LUAD)中常见的癌细胞可塑性类型。它们表现出小细胞样癌的特征，神经元标志物如突触素(SYP)、嗜铬粒蛋白A (CHGA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)的表达增加，具有高度侵袭性，缺乏有效的临床干预。因此，描述癌细胞获得增强的细胞谱系可塑性的分子机制和确定可行的药物靶点将有助于开发有效的治疗策略。

代谢改变是癌症的一个标志。与在癌症中被广泛研究的葡萄糖和脂质代谢不同，一些特定氨基酸的代谢受到的关注较少。然而，一些研究表明脯氨酸代谢积极参与肿瘤发生，其关键酶pyroline -5-carboxylate reductase 1 (PYCR1)起致癌作用。脯氨酸的合成从谷氨酰胺或鸟氨酸开始，经P5C合成酶转化为脯氨酸前体pyroline -5-carboxylate (P5C)。随后，包括PYCR1、PYCR2和PYCR3在内的3种P5C还原酶将P5C催化为脯氨酸。研究发现，细胞代谢产生的一些代谢物会影响表观遗传调节，这表明代谢物在塑造癌细胞表观遗传景观中起着辅助代谢作用。因此，需要解决的一个问题是：脯氨酸代谢是否被重新连接以触发前列腺癌和肺癌中AD到NE的转化，以及调节脯氨酸代谢的上游信号是什么。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

腺苷是一种嘌呤核苷，由ATP在髓源性抑制细胞（MDSC）、内皮细胞、成纤维细胞和肿瘤微环境（TME）的其他细胞组分中由2种外核苷酸酶CD39和CD73产生。腺苷受体A2A (ADORA2A)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，对腺苷具有高结合亲和力。腺苷/ADORA2A信号主要在神经元分化和神经发生过程中的中枢神经系统中被研究。在中枢神经系统中，ADORA2A在控制神经元兴奋性、神经递质摄取和释放以及突触可塑性和稳定性方面起着关键作用。

基于观察到前列腺癌(PCa)中AD向NE谱系的转变可由几个关键的神经分化转录因子(TFs)如ASCL1、ONECUT2、NEUROD1、N-MYC和BRN2引起，提出了治疗诱导癌细胞NE分化采用正常神经元发育的分子程序。考虑到这个方向，ADORA2A可能是促进恶性肿瘤AD-NE谱系转变的候选分子。该研究发现ADORA2A不仅在治疗诱导的NEPCs和SCLC的发展中作为启动脯氨酸代谢-表观遗传级联的驱动因素，而且在NE恶性肿瘤中也是一个有希望的药物靶点。这表明ADORA2A阻断在NE恶性肿瘤中具有广泛的治疗意义，药物阻断ADORA2A在NEPC和SCLC的临床治疗中具有重要的转化价值。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/168670

转自：“iNature”微信公众号

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