一直以来，女性都普遍更长寿。在世界卫生组织发布《2019年世界卫生统计》中显示，全球女性平均寿命为74.2岁，而男性则是69.8岁，女性平均寿命比男性高出4.4岁之多。而在老年阶段，男性的死亡风险比女性更高。

2022年7月14日，美国弗吉尼亚大学、瑞典乌普萨拉大学的研究人员在" Science "期刊上发表了一篇题为" Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality "的研究论文。

该研究揭示了为什么男性寿命更短，随着年龄的增长，男性白细胞中Y染色体的丢失会导致心脏纤维化、心脏功能受损和死于心血管疾病风险，使得男性平均寿命比女性更短。

众所周知，女性有两条X染色体，男性有一条X和一条Y。但随着年龄的增长，许多男性在部分细胞中会丢失Y染色体，这在吸烟群体中更为严重，这种变化被称作mLOY。Y染色体的损失主要发生在快速更新的细胞中，例如血细胞。

mLOY在老年男性中很常见，在60和70岁的男性中，出现mLOY的比例分别在20%和40%左右。研究人员之前观察到，遭受Y染色体丢失的男性更有可能在年轻时死亡并患有与年龄相关的疾病，例如阿尔茨海默病。

随着年龄的增长，男性会逐渐丢失 Y 染色体

在该研究中，研究人员使用基因编辑工具CRISPR生成白细胞中含有mLOY的小鼠模型，以更好地了解血液中Y染色体丢失的影响。

研究人员发现，mLOY对动物的内脏器官造成直接损害，与没有mLOY的小鼠相比，具有mLOY的小鼠的存活期更短。这种Y染色体损失加速了与年龄相关的疾病，使小鼠更容易出现心脏纤维化，从而导致心脏功能下降，并导致更早死亡。

血细胞中的 Y 染色体缺陷会缩短寿命并加速与年龄相关的心脏功能障碍

此外，研究人员还发现小鼠整体炎症水平异常，小鼠在免疫系统中经历了一系列复杂的反应，导致整个身体纤维化的过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拉锯战可能会加速疾病的发展。

重要的是，当研究人员阻断这一信号通路时，由mLOY引起的心脏病理变化可能会被逆转。

除了小鼠实验，研究人员还通过人类流行病学研究证实小鼠中的因果关系，在对 UK Biobank 数据库收集的数据进行了三项分析后，发现mLOY是男性心血管疾病死亡的一个重要危险因素，随着染色体丢失的增加，死亡的风险也在增加。

具体来讲，在研究开始时血液中含有mLOY的男性在大约11年的随访中，死于心力衰竭和其他类型心血管疾病的风险增加了约30%。

白细胞中的 mLOY 与男性心血管疾病引起的死亡有关

研究人员表示，血液中含有mLOY的白细胞比例较高的男性死于心血管疾病的风险更大。这一观察结果与小鼠模型的结果一致，表明mLOY在人类中也具有直接的生理效应。

研究人员指出，一种潜在的治疗选择可能是一种药物吡非尼酮，该药物已被FDA批准用于治疗特发性肺纤维化。目前，该药物还正在测试用于治疗心力衰竭和慢性肾病。

总之，该研究首次描述了血液中的mLOY导致其他器官疾病的机制，并进一步确定了可能的治疗方法。结果表明，小鼠心脏中某种类型的白细胞中的mLOY会刺激已知的信号通路，从而导致纤维化增加。当研究人员阻断这一信号通路时，由mLOY引起的心脏病理变化可能会被逆转。

论文链接：

DOI: 10.1126/science.abn3100

转自：iNature

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