微血管损伤是下肢缺血再灌注 (ischemia/reperfusion, I/R) 损伤的重要病理因素。活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 的过量形成和自噬通量的中断被认为是细胞死亡的重要机制，特别是在I/R损伤中。

近年来研究表明，成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21, FGF21)通过转录因子EB (transcription factor EB, TFEB) 介导的自噬和调节抗氧化反应对I/R损伤具有保护作用。然而，FGF21在急性下肢I/R损伤中的作用尚不明确。

2022年10月12日，温州医科大学肖健、周凯亮与李校堃共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为“FGF21 alleviates microvascular damage following limb ischemia/reperfusion injury by TFEB-mediated autophagy enhancement and anti-oxidative response”的研究论文，该研究发现FGF21通过TFEB介导的自噬恢复和抗氧化反应，保护微血管内皮细胞免受I/R损伤的机制，提示FGF21可能作为治疗肢体I/R损伤微血管的靶点发挥临床治疗作用。

这项研究发现在小鼠后肢I/R模型中，FGF21的表达在再灌注后显著升高，然后下降到初始水平。激光多普勒成像 (laser doppler imaging, LDI) 测量的血流信号在再灌注后明显降低，肢体血流受损甚至持续了72 h。由此推断，再灌注后损伤刺激可能诱导FGF21基因表达。

接着，研究人员研究了小鼠模型中FGF21缺失是否会加剧肢体I/R损伤。与野生型对照组相比，I/R损伤后，FGF21-KO小鼠肢体低灌注、组织水肿和骨骼肌纤维损伤进一步恶化。有趣的是，研究人员观察到FGF21-KO小鼠的微血管密度比WT组进一步降低。这些结果表明，FGF21缺乏加重了I/R肢体的低灌注、骨骼肌纤维损伤、水肿和微血管内皮损伤。

然后，研究人员通过给药外源性FGF21以研究其潜在的治疗作用。FGF21的使用显著逆转了I/ r诱导的低灌注、微血管损伤和骨骼肌损伤。此外，在再灌注6 h后，FGF21增强了肢体血液灌注，说明FGF21在I/R损伤的初始阶段也具有保护作用。因此，FGF21可能是肢体I/R损伤及其相关血管和肌肉病变的生理支持者。

进一步通过差异表达基因 (Differentially expressed genes, DEGs) 分析，发现FGF21对2795个基因的表达起影响作用。功能分析显示，这些DEGs主要富集于自噬、氧化应激(OS)和凋亡。与野生型对照组相比，FGF21- KO小鼠OS相关标志物如HO1、NQO1和SOD1水平显著下调。此外，FGF21缺失加剧了I/ R诱导的自噬通量减少。FGF21缺失还加剧了I/ R诱导的凋亡水平升高。

通过评估外源性FGF21给药后OS、自噬和凋亡的变化，发现FGF21显著提高了体内外HO1、NQO1和SOD1蛋白的表达水平。因此，FGF21可以有效减弱I/ R诱导的ECs中的OS。然而，FGF21在ECs中限制OS的确切药理作用仍不清楚。

NFE2L2 (Nuclear factor, erythroid 2 like 2)是调节OS的主要抗氧化转录因子。研究发现在体内和体外， FGF21显著增加了NFE2L2蛋白在细胞质和细胞核中的表达水平。结果表明，FGF21增强了NFE2L2的活性。这些发现阐明了FGF21对I/R肢体的保护作用可能部分是由于通过NFE2L2介导的抗氧化作用去除过多的ROS。

FGF21通过TFEB介导的自噬恢复和抗氧化反应保护微血管内皮细胞免受I/R损伤的机制模型（图源自Signal Transduction and Target Therapy ）

综上所述，这项研究表明FGF21的缺失加剧了肢体I/R损伤后的微血管损伤和骨骼肌纤维损伤。相反，补充FGF21可以逆转不良影响。从机制讲，FGF21通过激活AMPK-MCONL1--钙调磷酸酶信号通路进而增强TFEB的核易位。更重要的是，FGF21诱导的TFEB激活恢复了自噬通量，特别是溶酶体功能，并增强了NFE2L2介导的I/R肢体ECs OS抑制。这诱导了内皮细胞凋亡的抑制，减少了I/ R诱导的微血管损伤，促进了肢体活力。这些结果暗示FGF21是一个有前景的治疗靶点，未来可能在治疗肢体I/R损伤微血管中发挥作用。

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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01172-y

转自：“iNature”微信公众号

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