尽管营养饥饿疗法可以在多种癌症中产生强烈的抗肿瘤效果，但已经有令人信服的证据表明，癌细胞利用肿瘤微环境在营养贫乏的环境中茁壮成长。

2022年11月16日，上海交通大学季彤、王旭及孙树洋共同通讯在 Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies”的研究论文，该研究表明在营养匮乏的环境和营养饥饿疗法中，癌细胞会利用伤害性感觉神经来繁殖。该研究发现癌细胞可以在营养不良的环境中吸收伤害性感觉神经。最初检查口腔黏膜癌的低糖环境，该研究发现癌细胞利用ROS触发的c-Jun激活来分泌神经生长因子(NGF)，该因子调节痛觉神经以产生降钙素基因相关肽(CGRP)。

神经源性CGRP随后通过Rap1介导的mTOR-Raptor相互作用中断诱导癌细胞中的细胞保护性自噬。基于抗糖酵解和抗血管生成的营养饥饿疗法都加重了癌细胞和伤害性感觉神经的恶性循环，并从使用FDA批准的抗偏头痛药物阻断神经源性CGRP的治疗中获益。总之，该研究阐明了在营养不良的环境和营养饥饿治疗中，伤害性感觉神经作为癌症进展的微环境帮凶的作用。

癌症持续发展所需要的营养最终超过了局部组织所能提供的营养。细胞外肿瘤微环境(TME)的营养消耗迫使癌细胞利用TME获得额外的资源，这是癌症代谢的标志之一。越来越明显的是，TME内的信号转导可以在很大程度上损害营养饥饿疗法的疗效，如抗血管生成/抗糖酵解和抗谷氨酰胺分解治疗，这提示需要更好地了解TME代谢环境。

通过信号和代谢的影响，多种微环境基质细胞类型，包括免疫细胞、癌症相关的成纤维细胞和内皮细胞，可以被癌细胞重新连接，以促进癌症在营养不良的环境中扩展。然而，必须在TME中添加额外的细胞类型来支持癌细胞的生长。神经已成为TME的基本细胞成分。目前公认的外周神经，包括交感神经、副交感神经、和感觉神经参与TME的构建，并可调节癌症的起始和进展。有趣的是，最近的一项研究报道了一种依赖外源性丝氨酸的胰腺癌细胞亚型可以利用神经提供丝氨酸。此外，研究发现，膳食中的棕榈酸可以促进口腔黏膜癌中通过许旺细胞的转移前记忆，表明在TME中，癌症相关神经和癌症代谢之间存在广泛但大部分未知的联系。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

口腔鳞状细胞癌（OSCC）具有高度糖酵解活性并以TME内的葡萄糖缺乏为特征。这种葡萄糖缺乏的TME诱导强健的血管生成以寻求额外的营养供应。然而，抗糖酵解和抗血管生成治疗对OSCC的抗肿瘤疗效都很低，这表明迫切需要探索癌细胞是如何利用细胞内和细胞外信号传导来逃避营养饥饿治疗的。OSCC的另一个定义特征是患者自述疼痛和病理可检测到的神经周围侵犯(PNI)的高发率，提示在癌症进展过程中涉及到伤害性感觉神经。

在该研究中，报道了人类和小鼠的口腔黏膜癌都位于TME中，与癌症相关的伤害性感觉神经的高密度有助于肿瘤的生长。该研究对口腔黏膜癌的低糖环境的分析显示，癌细胞可以利用伤害性感觉神经产生的神经源肽在营养贫乏的环境中生长，该研究展示了如何从药理学上干扰癌细胞和伤害性感觉神经之间的相互作用，可以有效增强营养饥饿疗法的抗肿瘤疗效。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00490-9

转自：“iNature”微信公众号

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