阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。

遗传变异是阿尔茨海默病最主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。

然而，APOE4在神经元中的功能，以及在阿尔茨海默病病例中的作用机制，目前尚不清楚。

近日，加州大学旧金山分校黄亚东教授团队在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits 的研究论文。

这项研究证实，从神经元中选择性去除APOE4可以显著减少tau病理、胶质细胞增生、神经退行性病变、神经元过度兴奋和髓磷脂缺陷。研究团队还进行了单细胞核RNA测序，表明去除神经元APOE4大大减少了与神经退行性病变、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞相关的神经元亚群。

黄亚东教授表示，神经元ApoE4在阿尔茨海默病发病机制中的关键作用为开发更好的阿尔茨海默病治疗药物或策略开辟了新的可能性。例如，可以开发药物或基因编辑策略来阻断神经元内负责ApoE4产生的机制，消除或降低神经元的ApoE4，从而减缓疾病的发展。

黄亚东（加州大学旧金山分校病理学和神经病学副教授）

之前对人类大脑的研究表明，APOE4加速了大脑海马区体积的损失，增加了tau蛋白缠结、神经元tau蛋白磷酸化、神经炎症和胶质细胞增生的负担，并减少了髓鞘形成和白质的完整性。而对小鼠模型研究同时显示APOE4增加神经退行性病变和tau蛋白病。

这项研究研究全面比较了APOE4和APOE3表达的tau蛋白病小鼠模型，证明了去除神经元中的APOE4蛋白具有广泛益处，包括显著减少海马区tau蛋白的积累和扩散、神经退行性病变和海马区神经元损失、髓鞘和少突胶质细胞缺损、神经元过度兴奋性、微胶质细胞增生和星形胶质细胞增生。

这项对tau病小鼠模型的研究提供了令人信服的证据，支持了神经元APOE4在诱导与阿尔茨海默病相关的标志性病理中的作用，并表明治疗性抑制APOE4表达可能会缓解进行性神经退行性病变和与晚发型阿尔茨海默病相关的其他缺陷。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00368-3

转自：“生物世界”微信公众号

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