严重肝损伤后，当肝细胞介导的再生受损时，胆道上皮细胞(BECs)可转分化为功能性肝细胞。然而，具有兼性组织干细胞潜能的BECs亚群以及使转分化的机制仍然难以捉摸。

2023年3月13日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌及诺华制药股份公司Jan S. Tchorz共同通讯在Nature Genetics（IF=41）在线发表主题为“Bipotent transitional liver progenitor cells contribute to liver regeneration”的研究论文，该研究发现了一种过渡性肝前体细胞(TLPC)，它起源于BECs，并在严重肝损伤的再生过程中分化为肝细胞。

通过应用双遗传谱系追踪方法，该研究对TLPCs进行了特异性标记，发现它们是双性的，因为它们要么分化为肝细胞，要么重新采用BEC命运。在机制上，Notch和Wnt/β-catenin信号分别调控BEC到TLPC和TLPC到肝细胞的转换。总之，该研究为转分化辅助肝脏再生提供了功能和机制上的见解。

肝脏通过其两个上皮细胞隔室执行关键的生命代谢、内分泌和分泌功能。肝细胞代谢营养物质和异种生物，产生和循环蛋白质，并产生胆汁酸。BECs(也称为胆管细胞)构成了胆管网络，负责收集和运输胆汁到肠道，从而支持代谢产物的排泄和消化。维持一个功能性的肝细胞池对于保证细胞在稳态转换期间或对损伤作出反应时的肝功能至关重要。

小鼠和人类肝脏LPC状态的鉴定（图源自Nature Genetics ）

先前的遗传谱系追踪研究表明，肝细胞库主要是通过原有肝细胞的自我更新来补充，而不是在稳态和损伤条件下从肝干/祖细胞分化而使肝细胞增殖完整。BECs还能够增殖并在称为导管反应的再生过程中产生辅助胆管。然而，当小鼠肝细胞衰老和肝细胞介导的肝再生受损时，BECs可以作为兼性肝祖细胞(LPCs)并转分化为功能复制能力强的肝细胞。在斑马鱼中，肝脏的BECs或LPCs在肝细胞严重损失后转化为肝细胞，这一过程受到遗传和表观遗传调控因子的密切调控，以实现高效的肝脏再生。

LPCs是转分化过程中BECs与肝细胞之间的过渡细胞状态（图源自Nature Genetics ）

鉴于广泛的肝细胞衰老蛋白数据Banence和慢性肝病和肝硬化患者的肝再生受损，BEC到肝细胞转分化可能是人类重要的修复机制。促进这种转分化的疗法可以开辟一种新的治疗途径，以解决这一高度未满足的医疗需求。然而，在这一重要的再生过程中，促进BEC到肝细胞转分化的细胞特性以及分子机制仍然难以捉摸。

双性TLPCs促进肝脏再生（图源自Nature Genetics ）

该研究创建了一个小鼠模型，其中延胡索二酰乙酰乙酸酶(Fah)基因缺失，导致肝细胞在肝再生过程中衰老，模拟由Fah缺乏引起的人类遗传性酪氨酸血症I型，并诱导BEC到肝细胞转分化。结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)与双重组酶介导的谱系追踪和通路调制，该研究鉴定了具有LPC潜能的BECs子集，以及协调BECs逐步向肝细胞转分化的机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01335-9

转自：“iNature”微信公众号

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