在神经退行性疾病中，小胶质细胞切换到激活状态，导致过度分泌促炎因子。但这种旁分泌信号如何影响神经元功能尚未可知。

2023年4月26日，剑桥医学研究所David C. Rubinsztein团队在Neuron 在线发表了题为“Microglial-to-neuronal CCR5 signaling regulates autophagy in neurodegeneration”的研究论文，该研究发现激活的小胶质细胞介导神经元自噬的非细胞自主抑制。自噬是一种降解途径，对于去除神经退行性疾病中积累的有毒、易聚集蛋白至关重要。

该研究发现小胶质细胞衍生的CCL-3/-4/-5结合并激活神经元CCR5，这反过来促进mTORC1激活并破坏自噬和易聚集蛋白清除。CCR5及其同源趋化因子在亨廷顿舞蹈病(HD)和tau蛋白病的小鼠模型中上调，表明这种小胶质细胞-神经元轴在这些疾病的早期阶段具有病理作用。CCR5上调是自我维持的，因为CCL5-CCR5抑制自噬时会损害CCR5降解本身。总之，该研究表明CCR5的药理学或遗传抑制可挽救mTORC1过度激活和自噬功能障碍，从而改善小鼠模型中的HD和tau病理。

神经退行性疾病，包括tau蛋白病和亨廷顿病(HD)，其特征是神经元细胞质中聚集倾向蛋白的积累。这些蛋白质，如突变亨廷顿蛋白(mHTT) (HD)和tau(各种痴呆症)，通过毒性功能获得机制引起病理。神经元具有保护机制来防止有毒聚集体易感性蛋白的积累，如巨噬(macroautophagy，以下简称自噬)，这是胞浆内蛋白降解的主要途径。

在自噬过程中，双膜自噬体吞噬部分细胞质并将其传递给溶酶体降解。自噬对于清除导致神经退行性变的细胞内聚集易感性蛋白(如亨廷顿蛋白和tau蛋白)至关重要，损害自噬会触发它们的积累并促进它们的毒性。在许多神经退行性疾病的早期阶段，已经发现自噬途径的多个步骤存在缺陷，这加强了这一概念。此外，在模拟这些疾病的动物模型中观察到，遗传或药物诱导的自噬增强了易聚集蛋白的清除，并减弱了有害表型。

文章模式图（图源自Neuron ）

了解神经退行性疾病中神经元自噬缺陷的机制是确定新的治疗靶点的关键。大多数研究都集中在细胞自主机制上，忽视了来自其他脑细胞类型的异常旁分泌信号可能在调节疾病中神经元自噬方面的潜在影响。在生理条件下，神经元与小胶质细胞之间的双向通讯通过可溶性因子的分泌来调节这些细胞的功能。在神经退行性疾病中，这种交流变得不正常。

在HD和阿尔茨海默病(最常见的tau蛋白病)的前驱期，小胶质细胞通过从静止状态切换到促炎状态而被激活。这导致表面受体的表达增加和细胞因子的慢性分泌，特别是趋化因子，最近被确定为神经炎症的主要介质。重要的是，这些趋化因子的表面受体在神经元中表达。趋化因子与神经元受体之间的相互作用可以激活神经退行性变中的神经毒性通路，但它们是否调节神经元自噬尚不清楚。

该研究描述了激活的小胶质细胞的有害作用，它可以非细胞自主地抑制神经元自噬。该研究确定了小胶质细胞衍生的CCL3、CCL4和CCL5及其神经元受体CCR5是这一过程的关键介质，也是治疗tau病和HD的合适靶点。这种小胶质细胞-神经元轴在神经退行性疾病小鼠模型的大脑中上调，并且是自我维持的，因为CCL5:CCR5抑制自噬时也会损害CCR5降解本身。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00268-4#%20

转自：“iNature”微信公众号

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