阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是最常见的神经退行性疾病，也是老年痴呆症的第一大病因，目前尚无有效的治疗方法。

2023年6月14日，同济大学郑加麟、夏骁寰及王奕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Neural stem cell-derived extracellular vesicles mitigate Alzheimer’s disease-like phenotypes in a preclinical mouse model”的研究论文，该研究发现神经干细胞衍生的细胞外囊泡在临床前小鼠模型中减轻了阿尔茨海默病样表型。

该研究从小鼠NSCs和iNSCs的条件培养基中分离出EVs。免疫组织化学分析发现，在皮层和海马体的Tuj1+神经元、GFAP+星形胶质细胞和Iba1+小胶质细胞中，Dil信号与EV标记物CD9共定位，表明EV已被脑细胞吸收。EVs治疗后发现，显著降低了5 × FAD小鼠前额皮质(PFC)和海马体的细胞外斑块密度和平均大小。重要的是，ELISA检测显示EVs注射小鼠PFC和海马中的Aβ1-42水平显著降低。同样，与PBS组相比，EVs处理减少了5 × FAD小鼠PFC和海马中磷酸化Tau (pTau)的增殖，增加了树突长度和树突棘密度。此外，EVs也显著改善了5 × FAD小鼠的认知功能)。因此，在AD样行为和病理表型上，iNSCs-EVs表现出与NSC-EVs相当(不少于或多于)的治疗潜力。

为了了解iNSC-EV介导的AD样表型改善的潜在机制，研究人员对PFC中分离的RNA进行了RNA-seq分析。各组中前40个差异表达基因(DEGs)显示，EVs可以恢复AD诱导的基因表达失调。通过对从海马体中分离的RNA进行RNA-seq分析，也获得了类似的结果，提示神经炎症是AD的关键病理特征和危险因素，并可能作为EVs治疗的潜在靶点。NSC-EVs和iNSC-EVs主要由小胶质细胞（大脑中的常驻免疫细胞）内化。

静脉注射iNSCs-EVs和NSC-EVs可减轻5 × FAD小鼠的AD样表型（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

此外，EVs显著降低了5 × FAD小鼠PFC和海马斑块周围的Iba1+细胞数量和Iba1+细胞聚集程度。EVs注射小鼠PFC和海马体中促炎蛋白CD86、iNOS和IL-1β的表达水平显著下降。进一步研究发现，在iNSCs-EVs和NSC-EVs中，多个miRNA家族(例如let-7、miR-9和miR-21)都富集。有趣的是，敲低EVs富集的miRNA(包括let-7i、miR-21a和miR-10b)可显著降低EVs对Aβ诱导的小胶质细胞激活的抑制作用，暗示miRNA是EVs依赖性免疫调节的关键介质。

免疫组织化学结果显示，与PBS对照组相比，注射EVs的小鼠PFC和海马中的NeuN+神经元、Ki67+增殖细胞和DCX+神经元前体的数量显著增加，表明iNSCs-EVs和NSC-EVs在恢复神经炎症和Aβ沉积诱导的神经元损伤和神经发生障碍方面的作用相当。因此，研究结果表明，抗神经炎症是EVs介导的AD样表型改善的重要机制。综上所述，在该研究中首次证明静脉注射后，iNSCs-EVs在5 × FAD小鼠的认知功能、Aβ沉积、神经炎症和神经再生方面表现出与NSC-EVs相当的治疗效果，表明iNSCs-EVs是NSC-EVs治疗AD的有希望的替代品。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01436-1

转自：“iNature”微信公众号

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