SARS-CoV-2与广泛的组织亲和性有关，这一特征通常由宿主细胞上的进入受体的可用性决定。

2023年7月7日，比利时鲁汶大学Dirk Daelemans、Jim Baggen及Peter Cherepanov共同通讯在Cell 在线发表题为“TMEM106B is a receptor mediating ACE2-independent SARS-CoV-2 cell entry”的研究论文，该研究发现TMEM106B是一种溶酶体跨膜蛋白，可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。

刺突替换E484D增加了TMEM106B结合，从而增强了TMEM106B介导的进入。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断SARS-CoV-2感染，证明TMEM106B在病毒进入中的作用。进一步研究发现TMEM106B的腔域(LD)与SARS-CoV-2 spike的受体结合基序有关。最后，该研究发现TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，表明TMEM106B在病毒融合中的作用。

COVID-19大流行促使前所未有的全球合作研究冠状病毒生物学，并启动了许多临床试验，以确定针对SARS-CoV-2感染的疫苗和抗病毒药物这很快导致发现血管紧张素转换酶2 (ACE2)，以前被称为SARS-CoV-2的主要受体，介导SARS-CoV-2的细胞进入，发现病毒的进入也依赖于跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)或内切酶/溶酶体组织蛋白酶。确定抗病毒药物靶点的努力主要集中在病毒编码因子和宿主编码的前病毒因子上。后一种策略被认为可以减少耐药性发展的可能性，并产生具有广谱活性的药物。

为了确定这些潜在的可药物宿主因子，最近报道了基于crispr的全基因组敲除筛选，以发现与SARS-CoV-2感染相关的基因。其中一些筛选，将TMEM106B鉴定为原宿主因子。此外，TMEM106B在基于全基因组CRISPR的激活筛选中被鉴定出来，这表明TMEM106B过表达促进了SARS-CoV-2感染。作者和其他人证明了TMEM106B对几种细胞系的SARS-CoV-2感染至关重要。研究人员发现TMEM106B过表达增强了携带SARS-CoV-2 spike的假病毒感染。然而，TMEM106B促进SARS-CoV-2感染的机制仍不清楚。

TMEM106B是由274个氨基酸残基组成的II型跨膜蛋白，定位于晚期核内体和溶酶体。它在多种细胞类型中表达，在大脑、心脏、甲状腺、肾上腺和睾丸组织中表达水平最高。TMEM106B由一个N端胞质结构域、一个跨膜螺旋结构域和一个糖基化的C端腔结构域(LD)组成，该结构域可在溶酶体蛋白酶裂解时脱落它与它的同源物TMEM106C形成同二聚体和异二聚体，也可能与TMEM106A形成异二聚体。TMEM106B在控制溶酶体的大小和运动中起作用，，但这一功能背后的分子机制尚不清楚。基于与两种酵母蛋白的序列相似性，TMEM106B最近被认为是一种脂质转移蛋白，有待实验验证。

机理模式图（图源自Cell ）

尽管ACE2是最具特征的SARS-CoV-2受体，但一些研究报道，SARS-CoV-2也可以感染缺乏ACE2表达的细胞系。感染ACE2阴性细胞的能力与SARS-CoV-2 Spike中的E484D替代有关，但其潜在机制尚不清楚。该研究发现TMEM106B是一个SARS-CoV-2受体，直接与spike的受体结合域(receptor-binding domain，RBD)结合，并发现替代E484D通过增加TMEM106B结合来增强ACE2阴性细胞的感染。总之，该研究确定了一种不依赖ACE2的SARS-CoV-2感染机制，该机制涉及与受体硫酸肝素和TMEM106B的协作作用。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00645-1

转自：“iNature”微信公众号

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