背景

最近的研究强调了肠道微生物群和代谢产物在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌 (NAFLD HCC)中的作用。本研究的目的是研究作为NAFLD-HCC新型预防药物的特定有益细菌种类。

简介

2023年7月15日，来自香港中文大学的Qian Song及其团队在J Hepatol (IF: 25.7)杂志发表名为Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma的研究[1]。

研究亮点

1、假长双歧杆菌是NAFLD-HCC小鼠粪便中消耗最多的细菌。

2、假长双歧杆菌在两种饮食诱导的NAFLD-HCC小鼠模型中抑制NAFLD-HCC形成。

3、假长双歧杆菌乙酸盐通过肠-肝轴与肝脏GPR43相互作用并抑制IL-6/JAK1/STAT3通路。

4、假长双歧杆菌可恢复健康的肠道微生物群组成，并改善肠道屏障功能。

主要结果

假长双歧杆菌在两种NAFLD-HCC小鼠模型中对NAFLD-HCC形成具有保护作用

为了确定假长双歧杆菌在NAFLD-HCC发展中的作用，我们从小鼠粪便中分离出假长双歧杆菌菌株。三代测序系统进化树显示分离菌落为假长双歧杆菌。在HFHC或CDHF喂养的情况下，每日向小鼠腹腔内注射单剂量DEN，并经口灌胃假长双歧杆菌或PBS (图1A和1B)。与PBS组相比，假长芽孢杆菌灌胃组小鼠体重增长减少。与PBS对照组相比，假长双歧杆菌显著降低血清AFP水平。收获后，与PBS灌胃的小鼠相比，假长双歧杆菌灌胃的小鼠的肿瘤显著减少 (图1C和1D)。肝组织切片HE染色证实NAFLD-HCC。与PBS灌胃小鼠相比，假长双歧杆菌灌胃小鼠中Ki-67染色显示的细胞增殖显著减少 (图1E)。

图1. 假长双歧杆菌在两种NAFLD-HCC小鼠模型中对NAFLD-HCC形成具有保护作用

醋酸盐在体外和体内对NAFLD-HCC具有保护作用

我们在体外和小鼠模型中研究了乙酸盐在NAFLD-HCC中的功能意义。醋酸钠是醋酸的一种稳定形式，以与假长双歧杆菌CM相当的浓度进行实验。如图4A和4B所示，与假长双歧杆菌CM的作用一致，醋酸盐抑制HKCI2和HKCI10细胞活力、克隆形成和G1/S期转变 (图4C)，同时诱导细胞凋亡 (图4D)。通过划痕实验和transwell实验，醋酸盐也抑制HKCI2和HKCI10细胞的迁移。蛋白质印迹结果显示，与此相应，醋酸盐降低了HKCI2和HKCI10细胞中PCNA、cyclin D1和vimentin的蛋白表达，增加了caspase-7和PARP的裂解形式 (图4E)。醋酸盐抑制小鼠NAFLD-HCC类器官的生长 (图4F)。建立HKCI2皮下移植瘤模型。正如预期的那样，与溶剂对照组相比，醋酸盐抑制了HKCI2异种移植瘤的肿瘤体积和肿瘤重量 (图4G)。

图4. 假长双歧杆菌产生乙酸盐在体外和异种移植中抑制人NAFLD-HCC

醋酸盐与肝细胞GPR43受体结合抑制IL-6/JAK1/STAT3通路和NAFLD-HCC

为了验证乙酸盐通过GPR43抑制NAFLD-HCC，我们通过在高脂饮食喂养的小鼠肝脏内注射GPR43敲除或未敲除的小鼠HCC Hepa1-6细胞，建立了原位NAFLD-HCC小鼠模型 (图7A)。Hepa1-6细胞中GPR43敲除消除了乙酸盐在原位NAFLD-HCC形成中的保护作用，这可以通过肿瘤重量和肿瘤大小的增加得到证明 (图7B)。因此，在小鼠NAFLD-HCC类器官中，GPR43敲除消除了乙酸盐对类器官生长的抑制作用 (图7C)。同样，通过sgGPR43在两个人NAFLD-HCC细胞系中敲除GPR43后，醋酸盐处理无法抑制NAFLD-HCC细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。

图7. 在Hepa1-6细胞中，GPR43敲除消除了醋酸盐在原位NAFLD-HCC形成中的保护作用

结论及展望

假长双歧杆菌通过肠-肝轴分泌抗肿瘤代谢产物乙酸盐来保护NAFLD-HCC。假长双歧杆菌是预防NAFLD HCC的潜在益生菌。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827823049814?via%3Dihub

参考文献

1.Song Qian,Zhang Xiang,Liu Weixin et al. Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma.[J] .J Hepatol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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