孟德尔随机化方法是一种将基线信息用于分组，以获得更加可靠的因果推断结果的统计学方法。它被应用于医学、社会科学、环境科学等多个领域中，成为了判断因果效应的黄金标准。“双疾病分析”方向作为孟德尔随机化分析的热点，主打就是“高性价比”。

今天小盟带大家学习一篇9+的。

阿尔茨海默病（AD）和癫痫之间孟德尔随机化分析

Alzheimer Disease and Epilepsy: A Mendelian Randomization Study

发表时间：2023.7

影响因子：9.9

期刊名称：Neurology

研究背景和方法

观察性研究表明阿尔茨海默病（AD）和癫痫之间存在双向关系。然而，因果关系是否存在以及在哪个方向上存在仍存在争议。本研究旨在通过2样本双向孟德尔随机化（MR）方法探讨AD的遗传易感性、AD的CSF生物标志物（β-淀粉样蛋白[Aβ]42和磷酸化tau[pTau]）与癫痫之间的关系。

本研究使用的遗传工具来自对AD（Ncase/proxy=111326，Ncontrol=677663）、AD的CSF生物标志物（Aβ42和pTau，N=13116）和欧洲血统的癫痫（Ncase=15212，Ncontrol=29677）的大规模全基因组荟萃分析。癫痫表型包括所有癫痫、全身性癫痫、局灶性癫痫、儿童缺席癫痫、青少年缺席癫痫、少年肌阵挛性癫痫、全身癫痫伴强直阵挛发作、局灶癫痫伴海马硬化症（局灶性HS）和病变阴性局灶性痫性。主要分析使用基于广义汇总数据的MR进行。敏感性分析包括逆方差加权、MR多效性残差和和异常值、MR Egger、加权模式和加权中值。

主要结果

AD的遗传易感性与局灶性HS风险升高相关（OR=1.013，95%CI:1.004~1.022，PGSMR=0.004），广泛的灵敏度分析在幅度和方向上产生了类似的估计（PIWW=0.001，PMR-PRESSO=0.003，P加权中值=0.011，P加权模式=0.056）（图1）。为了进一步验证AD和局灶性HS之间的关联，我们使用Lambert等人早期AD GWAS数据集的工具性SNPs进行了复制分析，该数据集不包括代理病例。结果表明，在大小和方向上存在相似的因果效应（PGSMR=0.009，PIWW=0.020，PMR-PRESSO=0.033，P加权中位数=0.005，P加权中值=0.029），进一步验证了因果关系（图2）。

此外，AD与全身性癫痫的风险增加有关（OR=1.053，95%CI:1.003~1.105，PGSMR=0.038）。敏感性分析在幅度和方向上得出了类似的估计（PIWW=0.025，PMR-PRESSO=0.035，P加权中位数=0.061，P加权模式=0.079）（图3）。没有证据表明多效性（PEgger截距=0.480；PMR-PRESSO全局检验=0.661）或异质性（PIWW_Q=0.659，Q＝0.634）。

CSF Aβ42和pTau对癫痫的影响如图4所示。较低的CSF Aβ42与全身性癫痫的风险增加有关（β=0.090，95%可信区间：0.022~0.158，PGSMR=0.010）。敏感性分析表明，在幅度和方向上有相似的估计（PIWW=0.014，PMR-PRESSO=3E-4，P加权中位数=0.021，P加权模式=0.139）。没有发现多效性（PEgger截距=0.298；PMR-PRESSO全局检验=0.996）或异质性（PIWW_Q=0.975，PEgger_Q=0.993）的证据。此外，使用不同水平的GWAS显著性阈值（5e-8，5e-6）和聚集阈值，GSMR估计的关联在方向和大小上是一致的（图5）。

总结

目前的MR研究支持AD、淀粉样蛋白病理学和全身性癫痫之间的因果关系。这项研究还表明，AD与伴有海马硬化的局灶性癫痫之间存在密切联系。应该进一步来筛查AD中的癫痫发作，揭示其临床意义，并探索其作为一个假定的可改变风险因素的作用。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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