羟基羧酸受体2 (Hydroxycarboxylic acid receptor 2, HCAR2)是由内源性酮体β-羟基丁酸和外源性烟酸调节的，是治疗炎症相关疾病的一个有前景的靶点。HCAR2通过激活Gi/o蛋白或β-阻滞蛋白效应物介导不同的病理生理事件。

2023年8月18日，四川大学邵振华、马良、颜微及山东大学王传新共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“Biased allosteric activation of ketone body receptor HCAR2 suppresses inflammation”的研究论文，该研究将化合物9n描述为HCAR2的Gi偏性变甾体调节剂(BAM)，并通过特定的HCAR2-Gi途径在RAW264.7巨噬细胞中表现出抗炎作用。

此外，HCAR2-Gi配合物与正构激动剂(烟酸或富马酸单甲基)、化合物9n以及烟酸与化合物9n结合的四种结构同时显示出一个共同的正构位点和一个独特的变构位点。结合功能研究，作者破译了化合物9n在正构位上偏置变构调制的作用框架。此外，化合物9n与正位激动剂合用可增强结肠炎小鼠模型的抗炎作用。总之，该研究为了解BAM的分子药理学提供了见解，并有助于探索BAM与矫正药物的治疗潜力。

炎症是多种生理和病理过程的基础，被认为是许多疾病的驱动因素，包括自身免疫、神经变性、癌症和感染。越来越多的人致力于研究病理背景下的炎症级联反应然而，超过50%的死亡可归因于炎症相关疾病。因此，迫切需要发现预防炎症的治疗策略。

新出现的证据表明，代谢物β-羟基丁酸(BHB)介导的羟基羧酸受体2 (HCAR2)信号传导和生酮饮食参与抗炎活性，这与急性呼吸综合征冠状病毒-2感染的肠道肿瘤发生和T细胞反应有关。此外，FDA批准的Niaspan(烟酸，也称为维生素B3)和富马酸单甲基(MMF)(图1A)也被评估用于抗炎症相关疾病，包括结肠炎症和多发性硬化症(MS)。与典型的G蛋白偶联受体(GPCRs)类似，HCAR2信号通过激活G蛋白和参与β抑制蛋白介导不同的病理生理事件。由于信号转导的复杂性，随后会发生靶侧副作用。HCAR2的参与介导了烟酸给药后皮肤潮红的副作用，限制了患者对治疗的依从性。因此，描述BHB或烟酸激活的HCAR2的功能信号可能有助于合理设计治疗炎症的特异性药物。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

受体的功能选择性，也称为偏置信号，可以通过偏置正位配体来实现。与GPCR的正位点不同，变构调节剂的数量被证明可以结合非保守结合位点，从而提供亚型选择性和偏倚信号。这种具有期望的GPCR治疗效果的偏化变构调节剂的有趣性质正在药物发现领域出现。一些吡唑嘧啶类似物已经被报道在HCAR2上作为正构配体的正变构调节剂(PAMs)，然而，分子水平上HCAR2变构调节的机制尚不清楚。

该研究将PAM化合物9n表征为Gi蛋白在HCAR2上的信号偏性变构调节剂。然后，证明了抗炎作用是通过激活脂多糖(LPS)模拟巨噬细胞中的HCAR2-Gi信号介导的，其中化合物9n通过与矫形药物烟酸协同作用增强了抗炎作用。此外，作者应用冷冻电镜(cryo-EM)确定了烟酸存在和不存在时HCAR2-Gi复合物与烟酸、MMF和化合物9n结合的四种结构。该研究阐明了HCAR2的一个变构结合位点，为理解BAM化合物9n的调控机制提供了见解。此外，化合物9n与正位配体的偏置变构可以抑制小鼠结肠炎模型的炎症反应。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00605-6

转自：“iNature”微信公众号

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