原文题目：Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease

通讯作者：ADRIAN C. HAYDAY

隶属单位：英国伦敦盖伊医院校区伦敦国王学院免疫生物学系

DOI：10.1126/science.adh0301

γδ T淋巴细胞与B细胞和αβ T细胞一起构成脊椎动物中保存的适应性免疫的第三个组成部分。在小鼠中，特征γδ表型是细胞在表皮和肠上皮等屏障组织内的富集。其中，表达组织特异性Vγ链的局部γδT细胞是通过参与存在于健康上皮细胞表面的器官特异性嗜丁酸样（BTNL）分子来选择的。这种γδ淋巴细胞有助于维持组织稳态及其损伤后的恢复。因此，这种生物学在人类中的任何保存都可能对基础组织生物学和屏障部位的炎症病理学产生深远的影响，例如炎症性肠病（IBD），其中包括复发和缓解条件克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。在人类中，已经鉴定出参与BTNL4和BTNL3异构体的Vγ8细胞。然而，人肠道γδ T细胞区室与小鼠的相似程度以及对IBD的潜在影响尚未解决。IBD在全球的患病率越来越高，尽管治疗取得了进展，但仍有许多未满足的需求。尽管抗炎药在某些情况下可以改善症状和炎症，但它们几乎没有治愈性上皮修复的能力，此外，该领域缺乏可靠的疾病进展预后生物标志物。

图 1.人肠道γδ T细胞多种多样，主要是具有不同表型的上皮内细胞

使用在结肠镜检查中获得的来自 150 多人的粘膜样本，原文链接表征了健康的人类肠道 γδ T 细胞群。然后，原文链接研究了IBD患者和携带BTNL3和BTNL8种系突变的人的这种隔室如何变化。最后，原文链接探讨了结肠γδ T细胞室的状态是否可能与IBD患者的治疗缓解有关。

图 2.Vγ2/3/4细胞对BTNL3 + BTNL8刺激产生功能反应，但不产生经典的效应细胞因子反应

原文链接确定人类结肠含有复杂的γδ T细胞库，其中亚区室由Vγ4细胞共同表达整合素CD103组成，该细胞可以与上皮细胞上的E-钙粘蛋白结合。CD103Vγ4细胞具有独特的表型，结合了T细胞和自然杀伤细胞配体识别系统，但它们也明显难以接受常规效应激活。相比之下，这些细胞对BTNL3和BTNL8异构体反应强烈，尽管它们没有像在对应鼠BTNL反应细胞中观察到的程度那样主导γδ T细胞区室，但它们是BTNL选择的。原文链接通过证明BTNL3和BTNL8拷贝数变异（CNV）等位基因纯合子的细胞丢失和失调来说明这一点，原文链接显示出严重的亚态性。使用病例对照基因筛查，原文链接还表明CNV等位基因是一种风险调节剂，使CD患者易患严重的穿透性病理。与此一致，不同的CD103Vγ4 T细胞亚群容易受到IBD相关细胞因子的影响，并且Vγ4 T细胞在发炎的CD和UC中不成比例地耗尽和失调。相反，愈合区域的骨室恢复与持续一段时间的治疗缓解有关。

图 5.细胞因子环境可影响肠道Vγ4细胞的表型

BTNL介导的选择是一种进化上保守的生物学，推动具有独特表型的肠道γδ T细胞的出现。UC和CD中那些BTNL选择的细胞的频繁耗竭和失调，以及BTNL亚态性与CD疾病表型的关联，表明细胞在调节和/或恢复组织完整性方面的进化保守作用。因此，对于全球发病率不断增加的疾病，主要用抗炎药治疗，但仍然无法通过药物治疗治愈，IBD可能受益于恢复局部γδ T细胞活性的临床方式，从而促进组织监测和修复。此外，监测局部γδ T细胞状态可能会增加患者疾病缓解与复发可能性的急需的预后生物标志物。

原文链接：10.1126/science.adh0301

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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