原文题目：Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity

通讯作者：GERALD S.?SHADEL

隶属单位：索尔克生物研究所

DOI：10.1126/science.abq1053

癌细胞的代谢适应以满足增殖、肿瘤生长和转移所需的能量、生物合成和抗氧化剂的需求增加。然而，这种代谢重编程是否会影响免疫细胞对癌细胞的识别和消除尚未得到很好的研究。Mangalhara等人报告了癌细胞的线粒体代谢与其在黑色素瘤小鼠模型中唤起免疫反应的能力之间的联系。线粒体电子传递链的特定扰动增加了癌细胞中琥珀酸的产生。琥珀酸积累引起表观遗传重排，诱导参与抗原呈递的基因表达。这促进了通过监测T细胞来检测肿瘤细胞 - 肿瘤免疫原性。鉴定线粒体代谢物塑造肿瘤免疫原性的机制具有开发抗癌疗法的潜力。

适应性免疫系统由细胞组成，这些细胞通过称为抗原呈递的过程识别和响应各种外部刺激。在肿瘤发展的早期阶段，细胞毒性免疫细胞（如CD8 T细胞）识别并消除免疫原性癌细胞，防止肿瘤生长和转移。然而，随着它们的进展，肿瘤通常会获得使它们逃避免疫检测的特性。免疫细胞的代谢是其功能的重要决定因素，包括抗癌免疫。但是癌细胞中的代谢是否会影响它们的免疫原性一直是一个悬而未决的问题。Mangalhara等人评估了线粒体电子传递链的复合物I（CI）和复合物II（CII）对黑色素瘤生长的作用。CII在小鼠中的药理学抑制或遗传消融通过增加黑色素瘤细胞的抗原呈递来增强抗肿瘤免疫应答。这阻止了肿瘤的生长。

癌细胞中的CII抑制如何与抗肿瘤免疫反应相关联？新陈代谢与表观遗传学密切相关;各种代谢物充当调节染色质景观并因此调节基因表达的DNA和组蛋白修饰酶的底物或辅助因子。例如，作为三羧酸循环的一部分在线粒体中产生的α-酮戊二酸是组蛋白去甲基化酶活性所必需的。这些酶的功能也受到竞争性抑制剂的调节，其中大多数是三羧酸循环中间体，如琥珀酸盐。

在肿瘤细胞中，CII抑制引起的琥珀酸积累降低了α-酮戊二酸/琥珀酸比值，随后抑制了组蛋白去甲基化酶。这些表观遗传酶的抑制增加了组蛋白3赖氨酸4（H3K4）和H3K36对参与抗原加工和呈递的基因的三甲基化，从而诱导了这些基因的表达并激活了T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（见图）。这些变化通过添加α-酮戊二酸来逆转，后者重新激活组蛋白去甲基化酶。

CII活性的全身抑制不是一种可行的治疗方法，因为可能存在不良副作用，包括神经毒性。相反，Mangalhara等人提出了癌细胞线粒体中电子传递链的修改。他们发现甲基化控制的J蛋白（MCJ）的遗传消融 - 一种CI相互作用的蛋白质 - 增强了通过CI的电子流动。这降低了CII活性，并导致琥珀酸积累和更高的抗肿瘤免疫力。这种方法可以提高免疫治疗的成功率，特别是在抗原加工和呈递基因表达低的肿瘤中。

Mangalhara等人的结果激发了几个后续问题。例如，抑制CII活性阻止肿瘤生长的观察结果似乎与琥珀酸盐作为肿瘤促进代谢物的既定作用相矛盾。作者也讨论了这种明显的差异，可能是由肿瘤促进CII突变发生的背景来解释的。大多数功能丧失CII突变是遗传的，因此从肿瘤发生的早期阶段就存在，促进肿瘤的发生和发展。相反，Mangalhara等人表明琥珀酸盐对已经建立的肿瘤具有促炎作用，影响肿瘤的生长和发展。此外，CII种系突变可能与其他致癌遗传改变共存，并协同刺激肿瘤的发生和进展，掩盖了琥珀酸盐可能的抗肿瘤作用。未来的研究应阐明琥珀酸盐发挥致癌或抗肿瘤作用的分子机制。

目前尚不清楚琥珀酸如何从线粒体输出以在细胞核中起作用并改变基因表达。线粒体二羧酸载体（SLC25A10）是线粒体琥珀酸载体，但它是否参与以及其活性的改变是否与提议的琥珀酸-组蛋白去甲基化酶-免疫原性轴有关仍未探索。此外，琥珀酸盐可能通过核膜中的孔扩散到细胞核中。然而，维持两个不同的琥珀酸库 - 线粒体和核 - 并防止不必要的细胞器间易位的机制仍然难以捉摸。作为一种可能的解释，最近的研究已经确定了细胞核中的非规范三羧酸循环，其局部产生琥珀酸盐。 然而，目前尚不清楚琥珀酸如何及时准确地从线粒体转运到细胞核。事实上，线粒体，细胞质和细胞核在其生物物理性质上有所不同，例如粘度，这可能是细胞间运输的障碍。

Mangalhara等人的发现在多个层面上都令人兴奋。鉴定线粒体代谢物与免疫原性的表观遗传调控之间的联系可能对免疫学和以琥珀酸积累为特征的疾病研究（例如缺血再灌注损伤）具有广泛的意义。这些发现还表明，靶向线粒体代谢可能是癌症免疫治疗的有效方法，以增强免疫检查点抑制剂的作用。

原文链接：10.1126/science.abq1053

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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