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题目：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T?cell exhaustion

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年9月20日

通讯作者单位：索尔克生物研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06568-6

主要内容：

在病毒感染或癌症中受到长期刺激的T细胞进入称为T细胞衰竭的功能失调状态。组织和肿瘤中的交感神经通过神经递质去甲肾上腺素对β的作用驱动T细胞衰竭1-T细胞的肾上腺素能受体，对癌症治疗有影响。

T细胞是白细胞，对作者的抗病毒和抗肿瘤免疫防御至关重要。然而，T细胞的慢性刺激会诱发一种称为T细胞衰竭的状态。这增加了细胞对抑制受体的表达，从而降低了它们的抗病毒和抗肿瘤活性。使用免疫检查点阻断（ICB）对这些受体进行治疗抑制，使T细胞功能恢复活力，并彻底改变了癌症护理，甚至导致某些人的治愈。尽管如此，很多人要么对ICB没有反应，要么对它产生抵抗力。为了将ICB的益处扩展到更多的人，需要更深入地了解T细胞耗竭。癌症患者往往有更高水平的压力荷尔蒙去甲肾上腺素，这是由交感神经释放的。然而，目前尚不清楚交感神经应激反应如何影响慢性疾病的T细胞功能。

作者确定了交感神经释放的神经递质去甲肾上腺素与通过β T细胞衰竭的发展之间的联系1-肾上腺素能受体，ADRB1。使用RNA测序和流式细胞术，作者发现慢性病毒感染或癌症小鼠中耗尽的T细胞表达更多的去甲肾上腺素受体ADRB1。接下来，作者询问了T细胞可能在哪里暴露于去甲肾上腺素，并使用显微镜发现，以ADRB1依赖的方式，耗尽的T细胞比未耗尽的T细胞更接近交感神经（图1a）。重要的是，这些结果在物种之间是保守的，作者在人类非小细胞肺癌样本和艾滋病毒感染者中的发现，使作者的发现与临床相关。

为了确定ADRB1在T细胞衰竭中的作用，作者在T细胞中选择性地使用了Adrb1过表达和缺失的小鼠模型。作者发现，通过ADRB1的去甲肾上腺素信号传导通过损害T细胞增殖，细胞因子产生和T细胞受体信号传导以及增加抑制受体的表达来促进T细胞衰竭。相反，在T细胞中选择性敲除Adrb1基因的小鼠发生较少的T细胞耗竭，并且倾向于对ICB保持更敏感的反应。

作者想知道阻断交感神经和T细胞之间的交流是否可以改善T细胞对ICB的反应。为了评估这一点，作者使用了美国食品和药物管理局（FDA）批准的几种β受体阻滞剂药物，这些药物抑制ICB敏感黑色素瘤小鼠和ICB耐药性胰腺癌小鼠的肾上腺素能受体活性。作者发现β受体阻滞剂与ICB一起工作，以恢复抗肿瘤T细胞反应。与单独治疗或同种型对照抗体免疫球蛋白G治疗相比，β受体阻滞剂联合ICB降低了胰腺癌小鼠的肿瘤负荷（图1b）。有趣的是，β受体阻滞剂疗法和ICB的组合产生了类似于组织驻留记忆细胞的肿瘤内T细胞，这些T细胞以前与积极的预后和对ICB的反应有关。

交感神经系统触发“战斗或逃跑”反应，但作者最近才开始欣赏它的免疫抑制功能。尽管ICB在过去十年中在癌症治疗中取得了革命性的成功，但许多肿瘤类型要么对ICB没有反应，要么对ICB产生耐药性。因此，作者确定驱动T细胞衰竭的环境信号至关重要。交感神经在许多组织和肿瘤中生长，作者的研究表明，交感神经释放的去甲肾上腺素通过其受体ADRB1在耗尽的T细胞上主动抑制抗病毒和抗肿瘤T细胞反应。这种神经免疫途径可以用FDA批准的β受体阻滞剂药物靶向，目前正在临床癌症试验中评估β受体阻滞剂与ICB的联合治疗。接下来，作者计划研究交感神经系统如何在其他压力条件下控制适应性免疫。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06568-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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