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题目：A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年9月20日

通讯作者单位：美国纽约特种外科医院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06519-1

主要内容：

癌细胞扩散到其他器官，称为转移，是癌症相关死亡的主要原因。骨骼是起源于各种器官的癌症扩散的常见部位，尤其是乳腺癌和前列腺癌。这是因为骨微环境既可以吸引肿瘤细胞，又可以促进这些细胞的生长形成破坏骨的转移瘤。作者深入了解肿瘤扩散到骨骼的过程。

肿瘤细胞向骨骼的转移不均匀分布在整个骨骼中;更多的肿瘤扩散到脊柱的椎骨而不是四肢的长骨1.这种效应被认为是由于以前未知的局部因素的活性而发生的，这些因素有利于肿瘤细胞的存活和增殖。

无论肿瘤扩散到哪个骨骼部位，进入骨髓的血液中的肿瘤细胞都会与称为成骨细胞的骨形成细胞相互作用，无论是物理上还是通过信号分子。这种合作可以增加破骨细胞（分解骨骼的细胞）的形成，从而导致有害的骨折和严重疾病。一个关键问题是来自不同骨骼部位的骨形成细胞从血液中吸引肿瘤细胞和介导转移形成的能力是否不同。Sun及其同事报告说，一种可以产生成骨细胞的骨骼干细胞（SSC）不仅支持椎骨的发育和功能，而且还介导癌症向脊柱的扩散。

骨骼的一个特点是，没有一种一般类型的皮肤接触，而是它们的家族，一些皮肤接触在长骨的不同区域发现 - 例如，在称为生长板，内膜，骨膜和骨髓的部位 - 并且具有重叠但特定的功能。鉴于这一发现，以及椎骨的发育起源与长骨的发育起源不同的事实6，Sun等人询问小鼠椎骨的SSC是否与长骨的SSC不同。

作者观察到两种SSC类型具有独特的基因表达谱，并且转录因子ZIC1和PAX1在椎体SSC中高度表达（图1）。在验证ZIC1和PAX1可以诱导作为椎体SSC标志物的基因表达后，作者开发了一种系统，使他们能够特异性地设计这种类型的干细胞。使用该系统，Sun及其同事证实，表达ZIC1和PAX1的椎体SSC是真正的干细胞，具有体内自我更新的能力和分化成多个细胞谱系的潜力。

Sun等人随后在小鼠中使用他们的工程系统，通过操纵成骨细胞促进（成骨）转录因子osterix和其他成骨细胞功能调节因子的表达来研究脊椎SSC的发育功能。受影响的小鼠表现出椎骨量的变化，但长骨不受影响，表明椎体SSC对于成骨细胞的产生和椎骨中骨骼的形成至关重要。

值得注意的是，作者表明，椎体SSC谱系的细胞也有助于主要影响椎骨的骨骼问题，例如转移的形成。当将乳腺癌细胞注射到小鼠的血液中时，随后在椎骨中检测到的肿瘤细胞比在长骨中检测到的肿瘤细胞多，并且发现癌细胞与椎体-SSC谱系的细胞非常接近。肿瘤细胞向椎骨移动的偏好不是由血管的特定特征或血流速率引起的;相反，它取决于椎体SSC谱系细胞的存在。

Sun及其同事通过使用骨类器官（体外生长的类似于骨组织的3D结构）的实验证实了这种效果。具体来说，他们发现该谱系的细胞产生高水平的蛋白质MFGE8，该蛋白刺激肿瘤细胞的迁移，并且还可能促进其生长。

作者在人椎骨中检测到椎体SSC，他们使用源自人椎体SSC的骨类器官来证明MFGE8在人椎体SSC谱系细胞中的表达介导转移的形成。因此，这种以前未知的皮肤接触类型的鉴定拓宽了我们对以下概念的理解：SSC家族以区域方式调节骨骼特征，并且椎体SSC的某些特征介导椎骨相关骨病。

这些见解提出了几个问题。来自椎体SSC谱系的细胞的特定属性被认为驱动肿瘤的偏好扩散到椎骨 - 部分是通过MFGE8的分泌，这增加了癌细胞向椎骨的迁移。然而，肿瘤细胞也需要在骨骼环境中存活和增殖。所以仍然存在的一个问题是椎体-SSC谱系的细胞是否也调节转移的这些方面。

椎骨SSC衍生的MFGE8在椎骨中的生理功能也尚未确定。此外，MFGE8由几种类型的骨骼细胞产生，其全身缺失会减少老年小鼠的骨量。消除MFGE8在椎体SSC中的表达，而不是整个身体，将能够确定椎体SSC衍生的MFGE8在椎骨中的生理作用，并将深入了解MFGE8如何参与从血液中吸引肿瘤细胞。

衰老直接影响长骨皮肤接触;衰老过程导致这些细胞产生成骨细胞的能力降低，并促进破骨细胞活性的因子的产生增加，导致骨量损失。研究损害椎体SSC功能的机制在老年小鼠和人类中是否相同，以及这些机制是否可以解释老年人和绝经后发生的骨骼问题和椎体骨折将是有趣的。

Sun及其同事的工作扩大了SSC家族，并提出了将来发现其他类型的SSC的可能性。作者报告说，删除在表达ZIC1的椎体SSC中编码osterix的基因导致椎骨骨量减少;然而，仍然形成了一些骨头。这一发现可能表明椎骨中存在另一种类型的SSC，它补充了表达ZIC1和PAX1的椎体SSC。深入了解一系列骨骼区域中SSC的特异性也有助于开发治疗方法，以对抗肿瘤扩散到骨骼并解决与椎骨相关的骨骼疾病。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06519-1

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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