论文ID

题目：Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial

期刊：Nature Medicine

IF：32.621

发表时间：2023年9月7日

通讯作者单位：德克萨斯大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02543-w

主要内容：

随着对阿尔茨海默病新的和更好的治疗方法的继续，一项评估senolytic疗法的1期概念验证研究开辟了新的天地。

最近使用抗淀粉样蛋白抗体的3期阿尔茨海默病试验表明，认知能力下降和疾病进展显着减缓（基于选定的神经退行性生物标志物）。尽管这一进展构成了该领域的一个重要里程碑，但临床效果仍然不大，在治疗引起的脑萎缩和脑水肿风险的背景下，将继续评估风险 - 收益平衡。因此，寻找其他治疗方法仍然是一个高度优先事项。作为直接靶向致病驱动因素（如低聚淀粉样蛋白-β或tau）的替代或辅助方法，调节神经变性的其他基本生物学机制可以使突触具有弹性，同时抑制一系列阿尔茨海默氏症病理。衰老继续被认为是阿尔茨海默病的最大危险因素，这引发了人们对针对年龄相关机制的广泛兴趣 - 特别是细胞衰老。作者报告SToMP-AD的结果，这是第一个评估早期阿尔茨海默病患者Senolytic疗法（旨在去除大脑内的衰老细胞）的临床试验。

衰老是一种细胞反应，旨在抑制受损细胞的繁殖和肿瘤转化。衰老相关的细胞变化，其中许多与细胞衰老和DNA损伤有关，包括细胞周期停滞途径的启动和维持，细胞骨架重排，端粒缩短，膜和核形态改变，抗凋亡和可能的促坏死程序的激活，衰老相关分泌表型（SASP）的获得和基因表达的其他变化。SASP元件包括可溶性因子，如促炎细胞因子和趋化因子，以及蛋白酶和生长因子。总的来说，SASP随着时间的推移促进与年龄相关的表型和病理。在正常的生理环境中，衰老细胞被免疫细胞清除。然而，清除会随着年龄的增长和病理环境而受损，导致衰老细胞的积聚和SASP增加。

在临床前研究中，中枢神经系统（CNS）内的多种细胞类型被证明表达衰老标志物，对阿尔茨海默病相关的病理生理学有影响。鉴于神经元的非增殖，终末分化状态，它们经历衰老的程度尚不清楚 - 但最近的观察支持这种可能性。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，衰老细胞的靶向去除与淀粉样蛋白和tau病理，神经元变性，衰老星形胶质细胞，炎症标志物和SASP成分的减少以及认知障碍的减少有关。在人类阿尔茨海默氏症脑组织中，神经元，小胶质细胞和星形胶质细胞中报告了衰老相关特征，以及SASP因子表达。在阿尔茨海默病患者的脑脊液和血浆中，已经检测到SASP连锁蛋白（包括IL-6，IGFBP，TGFβ和MMP）水平升高。与这些体内发现一致，值得注意的是，细胞体外暴露于淀粉样蛋白或tau会刺激细胞衰老。促进衰老细胞死亡的化合物（“senolytics”）已通过筛选破坏细胞衰老中上调的抗凋亡途径的药物来鉴定。已发现达沙替尼（D）和天然植物类黄酮类化合物槲皮素（Q）的组合具有协同作用，是目前临床前和人体试验中研究最好的senolytic疗法。

几条研究线为阿尔茨海默病的senolytic治疗试验提供了基本原理：证明阿尔茨海默病患者大脑中的衰老特征;靶向该疾病小鼠模型中衰老细胞的成功结果;以及最近间质性肺纤维化患者 D+Q 的试点安全性研究和糖尿病肾病。在SToMP-AD中，D+Q组合的选择基于临床前AD模型中令人鼓舞的发现，其他人体试验的经验以及在啮齿动物模型和人类中血脑屏障渗透的发现。该研究包括一项针对五名阿尔茨海默病患者的开放标签、概念验证、为期 12 周的探索性试点试验。主要目的是评估D+Q治疗的安全性和耐受性，药物渗透到CNS和生物流体中，以及与阿尔茨海默病和细胞衰老相关的成像生物标志物。还评估了认知和其他临床指标。在报告的六起不良事件中，有一起（低血糖）被认为可能与治疗有关。

中枢神经系统靶向药物的概念验证研究经常忽略脑脊液药物水平的测量，但本研究进行了适当的脑脊液评估。作者在五名患者中有四名检测到D，尽管CSF与血浆的比率非常低。Q在血浆中可检测到，但在任何患者的脑脊液中均未检测到。与研究的小样本量和短暂的持续时间一致，没有发现对认知的影响。然而，值得注意的是，11种基于血浆和6种基于CSF的细胞衰老生物标志物随着治疗而减少（P < 0.05，未校正）。出乎意料的是，血浆炎症标志物YKL-40、脑脊液炎症标志物IL-6和神经胶质脑脊液标志物GFAP的丰度均增加，增加了治疗诱导衰老细胞崩解的可能性。关于脑脊液中的核心阿尔茨海默氏症生物标志物，Aβ水平较高但无显著差异（P = 0.0795）。（阿尔茨海默氏症中通常降低的标志物）并且治疗后对tau没有影响。未观察到对结构性MRI测量的影响。

这项研究开辟了新的领域，发现senolytic疗法可以影响脑脊液和血浆中的衰老生物标志物。对这项试验和其他在阿尔茨海默病中追求非淀粉样蛋白和非tau靶点的试验的挑战是缺乏直接评估主要靶点参与的生物标志物，在这种情况下是消除大脑中的衰老细胞。尽管存在这种限制，但值得注意的是，广泛的相关血液和脑脊液标志物在与SASP表达的表面上衰老的CNS细胞减少一致的方向上移动。此外，尽管与治疗相关的脑脊液IL-6和GFAP增加可能被解释为表明CNS衰老细胞的死亡和溶解，但需要更多的研究来证实这一点。

奥尔等人的这些有希望的发现。表明在阿尔茨海默病患者中进行senolytic治疗的机制参与将鼓励解决关键问题的更大规模的试验。优先事项可能包括了解细胞衰老在疾病不同阶段的潜在影响大小，以及在去除炎症和其他有害因素的治疗效果与减少SASP潜在有益元素（如神经营养因子）的平行效应之间取得平衡的程度。未来的研究还需要解决一些有趣的问题，即减少衰老相关的炎症是否会导致短期的积极影响，以及任何疾病修饰效应可能在多大程度上长期持续存在。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02543-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！