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  • Nature:发现蚊子X染色体的主调节因子

    阅读: 2023/12/20 14:29:55

    题目:The sex-specific factor SOA controls dosage compensation in Anopheles mosquitos

    期刊:Nature

    IF:69.504

    发表时间:2023年9月28日

    通讯作者单位:美茵茨大学

    DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06641-0

    主要内容:

    在具有X和Y染色体的生物体中,两性之间的基因表达必须相等。已经发现了一种导致雄性蚊子X染色体基因表达上调的蛋白质。

    在具有X和Y性染色体的生物体中,雌性有两条X染色体,但雄性只有一条。这些生物体性发育的第一个也是最重要的方面是调整X染色体基因表达 - 一个称为剂量补偿的过程 - 以确保两性相似的表达水平。剂量补偿是显着的,不仅因为它调节数百个基因,其中唯一的共同特征是驻留在X染色体上,而且还因为使用的机制的多样性。作者确定携带疟疾的蚊子冈比亚按蚊剂量补偿的关键调节因子。

    性染色体进化迅速,剂量补偿在每个生物谱系中独立出现。只有少数补偿的例子是众所周知的:哺乳动物雌性使其两条X染色体之一的表达失活;秀丽隐杆线虫的雌雄同体下调其两条 X 染色体的表达;果蝇黑腹果蝇的雄性是其单个X染色体表达量的两倍。在每种情况下,修饰染色质的机制 - 由DNA和组蛋白组成的核复合物 - 聚集在适当性别的X染色体上。

    与黑腹果蝇一样,冈比亚的雄性增加了其单个X染色体的表达。Kalita及其同事对不同年龄的雄性和雌性冈比亚A. gambiae胚胎的RNA进行了测序,以确定代偿的开始。他们观察到,产卵3.5小时后,男性X染色体的RNA输出量是两条女性X染色体的一半,但与女性相等9小时。

    然后,他们在3.5小时后搜索在男性中表达比在女性中表达更多的基因,令人惊讶的是,只发现了两个。第一个是Yob,Y染色体上的一个基因,通过阻断无女性(跳蚤)蛋白的活性来诱导男性分化;FLE促进女性分化,防止剂量补偿,并且存在于两性中5.第二个是以前未表征的基因,通过按蚊谱系中的基因复制产生。卡利塔等.将此基因命名为性染色体激活(SOA)。

    作者发现SOA的信使RNA优先在男性中积累,但存在于两性中。然而,雌性的mRNA保留了一个非编码序列(内含子),该序列从雄性的mRNA中丢失,并包含一个终止密码子 - 一个终止蛋白质合成的短序列(图1)。从同一转录本产生不同的mRNA分子被称为选择性剪接。在这种情况下,由女性mRNA产生的SOA蛋白比男性产生的SOA蛋白短,并且可能是无功能的。

    Kalita及其同事发现,SOA不仅在按蚊谱系中进化上是保守的,而且女性对终止内含子的保留也是如此。选择性剪接的基因调控让人想起黑腹果蝇中的性别决定级联反应,其中TRA2 基因通过剪接进化保守基因DSX和FRU来调节性分化和求偶行为。有趣的是,跳蚤调节雌性蚊子dsx和fru的剪接,与苍蝇基因tra2有关。在果蝇中,tra2 是雌性分化所必需的,但剂量补偿由上游因子 Sxl 调节。

    SOA蛋白在体外与DNA非特异性结合,但在男性中产生的全长版本定位于X染色体上的活性基因。当作者生成缺乏SOA的基因工程雄性蚊子时,他们观察到与野生型雄性蚊子相比,X染色体上的基因表达减少。虽然突变雄性还活着并且有生育能力,但它们比野生型雄性晚几个小时出现。相反,当作者设计表达全长SOA的雌性时,他们观察到SOA与X染色体结合,与野生型雌性相比,X染色体表达增加。综上所述,这些发现将SOA确定为冈比亚A. gambiae剂量补偿机制的第一个已知成分。

    SOA如何激活基因表达仍然未知。在雄性黑腹果蝇中,一种活化染色质修饰(称为H4K16ac)富集在上调的X染色体上。同样的标记在哺乳动物和C的无活性或被抑制的X染色体上耗尽。秀丽隐杆线虫。在冈比亚雄性X染色体上未检测到H4K16ac富集,表明不同的基因调控机制在该生物体中起作用。SOA作用方式的阐明将扩大用于剂量补偿的基因调节机制列表。

    雌性哺乳动物和黑腹果蝇雄性的剂量补偿损失是致命的。因此,令人惊讶的是,冈比亚A.中SOA的丧失只是延迟了成年雄性的出现。有几个因素可以解释这一点。例如,按蚊中的X染色体很小,因此只有有限数量的基因受到影响。此外,SOA的缺失对男性X染色体表达的减少远远小于完全失去补偿的预期 - 表明按蚊男性可能使用多种补偿系统。有趣的是,跳蚤的丢失在女性按蚊中是致命的,并且X染色体的表达比全长SOA的表达增加更大,这表明跳蚤阻断的不仅仅是SOA途径5.与这些观点一致,黑腹果蝇雄性的代偿被认为需要多种调节系统。

    冈比亚A. 为研究性别决定和剂量补偿提供了一个有趣的新模型。重要的是,控制蚊子的生物方法 - 例如释放不育的雄性 - 需要产生单一性别的种群。SOA本身的错误表达在任何一种性别中都不是致命的,但终止SOA内含子可用于设计蚊子,其中某些基因的表达使一种性别绝育或死亡。按蚊谱系中性别特异性SOA剪接的进化保守性表明,基于这种转换的疟疾控制策略在该属中将广泛适用。

    原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06641-0

    转自:“生物医学科研之家”微信公众号

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