遵循达尔文的进化论，如同生物体需要适应外部环境的变化以确保生存一样，肿瘤细胞在演化过程中也需要进行适应。这项新的研究表明，癌症进展的其中一种变化——环境对癌细胞的挤压——既可以在一些方面助益癌症的发展，又可能在其他方面成为阻碍。

2023年9月18日，耶鲁大学生物医学工程系助理教授Michael Mak团队在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）在线发表了题为“Compression drives diverse transcriptomic and phenotypic adaptations in melanoma”的研究论文。这项研究由耶鲁大学生物医学工程系与耶鲁癌症中心合作完成。原博士研究生张行健是该研究的第一作者。

研究揭示了在肿瘤发展过程中产生的细胞压缩对癌症演化有着双重作用。一方面，它能够抑制癌细胞的生长和迁移，另一方面，它会导致癌细胞产生对化疗的耐药性，最终可能会影响化疗的效果。

随着肿瘤的发展，黑色素瘤细胞可能会面临一系列环境挑战，促使它们进行适应，其中之一就是细胞的压缩。这种情况通常发生在肿瘤细胞在受限的组织环境中增殖时。另一方面，细胞的压缩还可能在肿瘤的进展和转移过程中发生，当癌细胞在受限的微环境中迁移时，细胞会发生变形并可能减小体积。在某些癌症中，行走和其他日常活动也可能导致细胞受到压缩。这些环境中的物理变化都会引起肿瘤细胞产生适应性变化。然而，尚未有研究深入了解癌细胞如何适应肿瘤发展中产生的压缩。目前对物理压力如何影响和推动在肿瘤中发现的多样性特性的理解还尚不清楚。

Mak及其研究团队发现，压缩能够驱动黑色素瘤细胞产生多种转录和表型的变化。他们首先应用生物信息学方法筛选最显著的压缩引起的转录组变化，然后进行一系列的体外实验来研究相应的表型变化。研究人员发现，压缩诱导的黑色素瘤细胞的变化与患者预后的改善和恶化都有关联，证明了体积压缩在黑色素瘤进展中起到了双重作用。

一方面，压缩抑制了黑色素瘤细胞的增殖和迁移，从而抑制了肿瘤的发展。压缩还引起了亚细胞活动，例如内质网压力应激、线粒体功能降低和核膜破裂，从而引起了细胞内细胞器应激和氧化应激的升高。另一方面，压缩驱动了一系列转录组活动，例如膜转运蛋白改变、抗氧化反应和细胞质解毒，从而促进了肿瘤细胞对顺铂治疗的抗药性。该研究阐明了黑色素瘤细胞如何响应物理压力而发生变化，这项研究解释了压缩在塑造肿瘤细胞群体和亚群体演化中引起的选择机制。

“令人惊讶的是，仅仅几天的压缩处理就能够使癌细胞对化学治疗产生抵抗力，”本文通讯作者Michael Mak表示。

研究人员表示，这些发现对于开发癌症新疗法可能会有帮助。

“这些发现为解决癌症化疗耐药性，以及为旨在改善癌症患者化疗效果的治疗策略提供了重要的见解。”-本文第一作者张行健表示。

研究人员计划进一步探索不同类型的压缩对肿瘤的影响，并在不同时间尺度上进行调查。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220062120

转自：“iNature”微信公众号

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