激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2?)乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，其中内分泌治疗抵抗和远处复发仍然是未解决的挑战。准确的分子分类是指导精准治疗的迫切需要。

2023年9月28日，复旦大学邵志敏及江一舟共同通讯在Nature Genetics 在线发表题为“Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer”的研究论文，该研究建立了579例HR+ /HER2?乳腺癌患者的大规模多组学队列，并确定了以下四种分子亚型：典型管腔型、免疫原性、增生性和受体酪氨酸激酶(RTK)驱动型。

这四种亚型的肿瘤表现出不同的生物学和临床特征，提示了针对亚型的治疗策略。RTK驱动亚型的特点是激活RTK通路，并与不良预后相关。免疫原性亚型具有丰富的免疫细胞，可以从免疫检查点治疗中获益。此外，作者开发了卷积神经网络模型，根据数字病理区分这些亚型，以用于潜在的临床翻译。分子分类提供了分子异质性的见解，并强调了HR+ /HER2?乳腺癌精确治疗的潜力。

乳腺癌是世界上最常见的女性癌症。在可预见的未来，乳腺癌的复发和死亡仍将是健康问题。乳腺癌被分为不同的亚型，并根据肿瘤的激素受体(HRs，雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR))和人表皮生长因子受体2 (HER2)状态进行治疗。HR阳性/HER2阴性(HR+ /HER2?)乳腺癌是最常见的类型，占所有乳腺癌的三分之二。尽管内分泌反应性高，但在5年的内分泌治疗计划中，远处复发的风险持续存在。虽然复发率在诊断和治疗后的前4-6年最高，但其风险从未降至零，即使在诊断后20-30年仍保持高水平。

HR+ / HER2?乳腺癌患者有效治疗的挑战包括肿瘤间异质性高和激素治疗耐药，这与长期复发风险相关。改进基于靶向治疗的精准医疗策略可能有助于治疗HR+ / HER2?乳腺癌。最近，一些研究表明，添加靶向治疗，如聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/CDK6)抑制剂和免疫检查点抑制剂，可以提高HR+ /HER2?乳腺癌患者的生存率。然而，可药物靶点的前景和不同生物标志物的生物学相关性仍然不确定。

乳腺肿瘤的分子特征导致了临床治疗策略的改进。例如，来自乳腺癌国际分子分类协会(METABRIC)的基于乳腺癌拷贝数改变(CNAs)和原发肿瘤中基因表达的整合亚型已经揭示了10个整合簇(标记为IntClust 1-10)。癌症基因组图谱(TCGA)也通过多平台聚类确定了所有乳腺癌的四种主要亚型。此外，三阴性乳腺癌的分子分类揭示了四种类型和不同的治疗策略。基于亚分型的靶向治疗的益处在前瞻性FUTURE临床试验中得到进一步验证。一些分子模型已用于HR+ /HER2?乳腺癌的临床实践。然而，现有的临床分期系统或预后模型不能准确反映生物学行为。

机理模式图（图源自Nature Genetics ）

该研究进行了下一代DNA和RNA测序，结合代谢组学和蛋白质组学来研究HR+ /HER2?乳腺癌的分子特征。此外，作者报道了一个亚型系统，将这些肿瘤分为典型的管腔型、免疫原型、增殖型和受体酪氨酸激酶(RTK)驱动型。此外，通过深度学习开发了卷积神经网络(CNN)模型，该模型可以从病理全片图像中推断亚型。该研究基于大规模多组学队列，从分子特征的角度揭示了HR+ /HER2?乳腺癌的异质性。进一步提出了精准治疗策略，可能为精准医学在HR+ /HER2?乳腺癌中的应用铺平道路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01507-7

转自：“iNature”微信公众号

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