衣康酸是线粒体中顺式乌头酸合成的代谢物，转运到细胞质中，在巨噬细胞中发挥多重调节作用。然而，衣康酸从巨噬细胞中释放的机制尚不清楚。

2024年1月4日，中国科学院生物物理研究所李新建团队（陈超、张振兴及刘彩云为该论文的共同第一作者）在Cell Metabolism 在线发表题为“ABCG2 is an itaconate exporter that limits antibacterial innate immunity by alleviating TFEB-dependent lysosomal biogenesis”的研究论文，该研究发现衣康酸在人和小鼠巨噬细胞中以ATP酶依赖的方式通过ATP结合盒转运体G2 (ABCG2)从细胞质输出到细胞外空间。

在ABCG2介导的衣康酸出口缺乏的炎症性巨噬细胞中，观察到转录因子TFEB依赖性溶酶体生物发生和抗菌先天免疫的升高。此外，在鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠模型中，巨噬细胞中ABCG2介导的衣康酸输出缺失促进了抗菌先天免疫防御。因此，该结果确定了ABCG2介导的衣康酸出口是限制炎性巨噬细胞中TFEB依赖性溶酶体生物发生和抗菌先天免疫的关键调节机制，这意味着阻断衣康酸出口在治疗人类细菌感染中的潜在治疗效用。

内源性代谢物衣康酸最近在经典活化的巨噬细胞中作为免疫调节剂出现。由于α, β-不饱和羧酸基团的亲电性，itaconate可以通过Michael加成机制共价修饰醛缩酶A(ALDOA)，3-Gasdermin D (GSDMD)和转录因子EB (TFEB)，这有助于其在脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞中发挥免疫调节作用。此外，一些研究表明，具有细胞渗透性的衣康酸衍生物4-辛酯衣康酸(OI)通过烷基化多种蛋白质上的半胱氨酸残基来发挥其在巨噬细胞中的免疫调节功能，如kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)、糖酵解酶甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、Janus kinase 1 (JAK1)以及核苷酸结合寡聚结构域(NOD)-、富亮氨酸重复序列(LRR)-和pyrin-domain containing protein 3 (NLRP3)。

据报道，外源性衣康酸可以削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，促进肺部先天免疫应答中的粘膜纤毛清除，通过协调代谢和表观遗传重编程改善自身免疫，并调节肝脏脂质代谢作为一种细胞内代谢物，衣康酸诱导激活转录因子3 (ATF3)依赖的应激反应，通过抑制易位(TET) DNA双加氧酶和琥珀酸脱氢酶(SDH) 来限制炎症，并增强LPS诱导的干扰素(IFN)-b分泌。然而，巨噬细胞在炎症反应中调节其细胞内衣康酸水平的机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

衣康酸是由顺乌头酸通过线粒体酶免疫应答基因1 (IRG1)合成的，也称为顺乌头酸脱羧酶1 (ACOD1)。衣康酸在线粒体内经琥珀酰辅酶A合成酶(SCS)代谢生成衣康酰辅酶A (CoA)，衣康酰辅酶A水合生成柠檬烯酰辅酶A，柠檬烯酰辅酶A裂解酶(CLYBL)裂解成乙酰辅酶A和丙酮酸。尽管衣康酸在哺乳动物中的代谢途径已被阐明，但带负电荷的衣康酸如何离开产生它的细胞仍是未知的。因此，研究衣康酸输出机制对于了解炎症反应(例如抗菌先天免疫)中细胞内禀衣康酸信号的调控是必要的。

该研究确定了ABC转运蛋白ABCG2，也被称为乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，作为转运体介导直接和ATP水解依赖衣康酸外排。该研究证明了ABCG2介导的衣康酸出口减轻了炎性巨噬细胞中TFEB依赖性溶酶体的生物生成，从而限制了体外和体内的抗菌先天免疫。这些发现揭示了衣康酸输出的关键分子机制，并表征了该转运机制在抗菌先天免疫中的作用。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00465-5

转自：“iNature”微信公众号

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