肿瘤细胞和周围的免疫细胞进行代谢重编程，导致酸性肿瘤微环境。然而，目前尚不清楚肿瘤细胞在肿瘤进展过程中如何适应这种酸性应激。

2024年1月4日，中国科学技术大学高平及张华凤共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“Carnosine regulation of intracellular pH homeostasis promotes lysosome-dependent tumor immunoevasion”的研究论文，该研究发现肌肽，一种在肿瘤细胞缺氧下积累的移动缓冲代谢物，调节细胞内pH稳态并驱动溶酶体依赖的肿瘤免疫逃逸。一种以前未被识别的肌肽合成酶异构体，CARNS2，在缺氧条件下促进肌肽合成。

肌肽作为一种可移动的质子载体，通过加速胞浆内H+的迁移和释放来维持细胞内pH (pHi)的稳态，从而控制溶酶体亚细胞分布、酸化和活性。此外，通过维持溶酶体活性，肌肽促进核转录因子X-box结合1 (NFX1)降解，触发半乳糖凝集素-9和T细胞介导的免疫逃逸和肿瘤发生。这些发现表明了癌细胞中pHi调节的一种非常规机制，并证明了溶酶体如何促进免疫逃避，从而为开发利用免疫检查点阻断破坏pHi稳态的肝癌联合治疗策略提供了基础。

肿瘤是动态的假器官，包含多种细胞类型，相互作用形成独特的生理机制。在这个网络中，大多数癌细胞，以及周围的免疫细胞，通过一种被称为Warburg效应的现象，依靠有氧糖酵解来产生能量和生存。因此，糖酵解活性的增加可以驱动细胞质中H+离子的积累，从而降低细胞内pH (pHi)。然而，有趣的是，大多数癌细胞表现出倒置的pH梯度，细胞外pH (pHe)(6.7-7.1)低于pHi(7.2-7.4)。为了维持微碱性的pHi，癌细胞激活一套机制来清除细胞内的质子，例如通过离子泵和转运体分泌H+ ，或通过将H+隔离在酸性细胞器内，如溶酶体和高尔基体。尽管有这些传统的机制，关于癌细胞调节pHi的几个问题在很大程度上仍然被忽视。因此，对细胞质中糖酵解产生的H+如何迁移到膜转运体并最终输出到细胞外空间的理解存在空白。

同样，非蛋白质缓冲液可以在细胞内相对自由地扩散，作为H+离子的移动转运体，从而促进细胞内H+离子的迁移和释放。然而，癌细胞中丰富的重编程代谢物是否有助于这些维持pHi稳态的过程尚不清楚。此外，新出现的证据表明，pHi可能在调节生物钟、精子活动、胚胎发育和肌肉重塑中发挥重要作用。然而，尽管人们对酸性pHe如何影响肿瘤发展的理解取得了一些进展，但人们对pHi是否以及如何调节肿瘤进展，特别是肿瘤免疫的了解非常有限。

溶酶体中的水解酶在腔内高酸性pH下被激活，然后通过内吞或自噬将各种大分子消化成营养物质。然而，需要进一步探索以确定控制溶酶体酸化的全套途径。此外，最近的研究表明，溶酶体与其他细胞器(如核糖体和内质网)选择性相互作用，以调节蛋白质的合成、分泌和降解。然而，大多数已发表的研究主要集中在溶酶体系统的细胞自主功能上，因此，溶酶体是否参与非细胞自主功能，特别是在肿瘤发病过程中，尚不清楚。值得注意的是，最近的报道表明溶酶体参与调节肿瘤免疫；然而，目前尚不清楚癌细胞中的溶酶体如何促进或以其他方式影响肿瘤微环境(TME)中的免疫状态。最后，尽管免疫疗法在一些癌症患者中显示出良好的效果，但对大多数癌症患者仍然无效。因此，需要进一步努力开发新的方法来提高这种免疫检查点治疗的疗效。

肌肽通过多种方式维持pHi稳态（图源自Nature Immunology ）

该研究证明肌肽可以作为缓冲剂来减缓短暂的pH湍流，并作为一个移动的质子载体来加速细胞内H+的迁移和释放，以维持pHi的稳态和溶酶体的功能。还发现，肌肽的合成是由一种以前未知的肌肽合成酶的异构体CARNS2催化的，该异构体由缺氧条件下MBNL1和hnRNPA2B1交替剪接。更重要的是，CARNS2通过激活转录抑制因子NFX1的溶酶体降解来促进免疫检查点蛋白galectin-9的表达。体内同种移植物和原位肝细胞癌(HCC)实验表明，这条CARNS2/NFX1/galectin-9调节轴通过抑制CD8+ T细胞的丰富度和功能促进免疫逃避，与肝癌进展高度相关。该研究强调了肿瘤细胞中肌肽代谢的重新连接是周围T细胞衰竭的关键调节因子，以及肿瘤中靶向pHi促进抗肿瘤免疫的潜在治疗价值。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01719-3

转自：“iNature”微信公众号

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