三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，预后不佳。具有高同源重组缺陷（HRD）评分的TNBC对包括铂类药物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在内的DNA损伤药物具有益处，而那些HRD评分低的TNBC仍然缺乏治疗选择。

2024年1月3日，复旦大学江一舟，邵志敏和狄根红共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Guanosine diphosphate–mannose suppresses homologous recombination repair and potentiates antitumor immunity in triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究对TNBC代谢组学进行了系统分析，并鉴定了一种代谢产物，即鸟苷二磷酸（GDP）-甘露糖（GDP-M），它阻碍了同源重组修复（HRR）。从机制上讲，上游酶GDP-甘露糖焦磷酸酶-A（GMPPA）的低表达导致TNBC中内源性GDP-M的上调。肿瘤细胞中GDP-M的积累进一步减少了乳腺癌易感基因2（BRCA2）和泛素特异性蛋白酶21（USP21）之间的相互作用，从而促使BRCA2的泛素介导降解，抑制了HRR。

从治疗角度来看，该研究证明了GDP-M的补充使DNA损伤药物在体外（癌细胞系和患者来源的器官oid）和体内（在免疫缺陷小鼠中的异种移植）模型中能够敏感地影响肿瘤生长。此外，GDP-M与DNA损伤药物的组合在免疫活跃的同基因小鼠模型中激活了STING依赖的抗肿瘤免疫。因此，GDP-M的补充与PARP抑制剂的组合增强了抗PD-1抗体的疗效。总的来说，这些发现表明GDP-M是一个关键的HRD相关代谢产物，并提出了一种有前途的治疗策略，即在HRD评分低的TNBC中使用GDP-M、PARP抑制剂和抗PD-1免疫疗法的组合。

另外，2024年1月2日，复旦大学邵志敏及徐薇共同通讯在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation”的研究论文，该研究发现线粒体蛋白乳酸化是由细胞内缺氧诱导的，用以限制OXPHOS。该研究发现发现线粒体alanyl-tRNA合成酶(AARS2)是一种蛋白质赖氨酸酰基转移酶，其蛋白酶体降解通过氧敏感羟化酶PHD2催化脯氨酸377羟基化而增强。缺氧诱导AARS2积累到丙酮酸脱氢酶复合物中的PDHA1赖氨酸336和肉碱棕榈酰基转移酶2 (CPT2)赖氨酸457/8，分别通过限制丙酮酸和脂肪酸氧化的乙酰辅酶A内流来灭活这两种酶和抑制OXPHOS。SIRT3可以逆转PDHA1和CPT2的乳酸化，从而激活OXPHOS。在小鼠肌肉细胞中，运动时乳酸氧化诱导的细胞内缺氧诱导乳酸化，以限制高强度耐力跑竭时间，可通过降低或增加乳酸化水平分别增加或减少乳酸化时间。总之，该研究结果表明线粒体蛋白乳酸化整合了细胞内缺氧和乳酸信号来调节OXPHOS（点击阅读）。

2024年1月2日，复旦大学邵志敏、江一舟及狄根红共同通讯在Cell Research（IF=44）在线发表题为“ZNF689 deficiency promotes intratumor heterogeneity and immunotherapy resistance in triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究发现ZNF689缺乏可以促进三阴性乳腺癌肿瘤内异质性和免疫治疗耐药。研究结果显示，高肿瘤内异质性(ITH)与患者生存差和免疫治疗抵抗有关。重要的是，锌指蛋白689 (ZNF689)缺乏是ITH形成的关键决定因素。在机制上，ZNF689-TRIM28复合物被发现直接结合到长穿插元件-1 (LINE-1)的启动子上，诱导h3k9me3介导的转录沉默。ZNF689缺陷重新激活了LINE-1逆转录转位，加剧了基因组的不稳定性，从而促进了ITH。单细胞RNA测序、空间分辨转录组学和流式细胞术分析证实，ZNF689缺陷诱导的ITH抑制抗原呈递和T细胞活化，赋予免疫治疗抗性。药物抑制LINE-1可显著降低ITH，增强抗肿瘤免疫，最终使体内缺乏ZNF689的肿瘤对免疫治疗增敏。在临床样本中，ZNF689的表达与良好的预后和免疫治疗反应呈正相关。总之，该研究揭示了之前未被认识的ZNF689缺陷诱导ITH的机制，并建议LINE-1抑制联合免疫治疗作为TNBC的一种新的治疗策略（点击阅读）。

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，占乳腺癌病例的15%到20%。TNBC在临床上仍然是一个巨大的挑战，因为其较高的转移率和比其他乳腺癌亚型更差的预后。许多临床研究正在探索TNBC的潜在治疗方法，包括聚[腺苷二磷酸（ADP）–核糖]聚合酶（PARP）抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）。然而，仍然有相当数量的患者无法从这些疗法中受益，需要探索更有效的策略。

GDP-M与HRD评分相关，并在体外抑制同源重组（

源自Science Translational Medicine ）

同源重组缺陷（HRD）在TNBC中常见，并与药物敏感性密切相关。一方面，具有同源重组修复（HRR）缺陷的癌细胞依赖于PARP介导的DNA修复来维持生存，因此对包括基于铂的化疗和PARP抑制剂在内的DNA损伤抗癌疗法敏感。另一方面，由HRD引起的未修复的DNA损伤通过多种机制重编程肿瘤微环境（TME），例如通过增加基因组不稳定性诱导双链DNA（dsDNA）形成和激活环状鸟苷酸一磷酸合酶（cGAS）干扰素（IFN）基因的激活器（STING）通路，这可能改善ICI的抗肿瘤反应。最近，HRD评分已经成为预测DNA损伤剂或ICI治疗敏感性的标志物。因此，DNA损伤剂和ICI的组合可能是对于高HRD TNBC患者的一种有前途的治疗选择，而那些HRD评分低的患者仍然缺乏靶向治疗方法。因此，迫切需要找到能够诱导HRD并增加对TNBC低HRD评分患者特定靶向治疗敏感性的因素。

最近的工作支持了癌细胞内积累的内源代谢物与HRR之间的联系。代谢酶的突变可能介导2-羟基戊二酸（2-HG）、琥珀酸和延胡索酸的积累，已被证明可以抑制HRR。琥珀酸和延胡索酸抑制α-酮戊二酸依赖酶，引起异常的组蛋白甲基化和HRD。此外，几个关键的代谢酶根据它们的代谢功能调节HRR。磷酸甘油酸酶1，一个重要的糖酵解酶，通过调节C末端结合蛋白相互作用蛋白的稳定性促进HRR。三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶，一个从柠檬酸生成乙酰-辅酶A的核-细胞质酶，据报道对于乳腺癌易感基因1（BRCA1）的招募和HRR是必需的。然而，目前尚不清楚在TNBC中是否存在特定的代谢产物可能调节HRR。

封面图显示了乳腺癌细胞经过鸟苷二磷酸甘露糖（GDP-M）处理后的共聚焦图像，绿色突出了胞质双链DNA（dsDNA），红色突出了线粒体，蓝色突出了细胞核（图源自Science Translational Medicine ）

该研究进行了综合的基因组和代谢组分析，以识别与TNBC中HRD相关的代谢产物。作者发现内源代谢产物鸟苷二磷酸-甘露糖（GDP-M）通过促进BRCA2降解抑制了HRR。作者发现将GDP-M与PARP抑制剂结合不仅抑制了TNBC的生长，而且在体内促进了抗肿瘤免疫。此外，作者验证了GDP-M和PARP抑制剂的组合增强了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断的治疗效果。这些结果揭示了GDP-M补充对于低HRD评分的TNBC可能有益处，需要进一步研究。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科江一舟研究员、邵志敏教授和狄根红教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院博士研究生丁佳涵、肖毅博士、杨帆博士和博士研究生宋效清为该论文共同第一作者。上海市第一人民医院王义平研究员为该工作提供了重要帮助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg7740

转自：“iNature”微信公众号

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