肝纤维化是一系列终末期肝脏疾病的前奏。肝星状细胞(HSCs)从静止状态转变为肌成纤维细胞，是过量产生细胞外基质蛋白的主要来源。

2024年1月4日，中国药科大学李子龙、徐涌及南京大学樊智文共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Histone methyltransferase Suv39h1 regulates hepatic stellate cell activation and is targetable in liver fibrosis”的研究论文，该研究发现组蛋白甲基转移酶Suv39h1可以调节肝星状细胞活化，在肝纤维化中具有靶向性。该研究发现，在不同的肝纤维化细胞和动物模型以及人肝硬化肝组织中，Suv39h1的表达在HSCs-肌成纤维细胞转化过程中普遍上调。在体外，Suv39h1基因敲低一致地阻断HSCs-肌成纤维细胞的转化。HSCs特异性或肌成纤维细胞特异性缺失Suv39h1可改善小鼠肝纤维化。更重要的是，小分子化合物催产素抑制Suv39h1抑制了细胞培养中HSC-肌成纤维细胞的转化，减轻了小鼠肝纤维化。

机制上，Suv39h1结合血红素加氧酶1 (HMOX1)启动子并抑制HMOX1转录。HMOX1缺失减弱了Suv39h1抑制体外HSCs-肌成纤维细胞转化和体内肝纤维化的作用。转录组学分析显示，HMOX1可能通过调节视黄醇稳态参与HSCs向肌成纤维细胞的转化。最后，肌成纤维细胞特异性HMOX1过表达在预防方案和治疗方案中均可减轻肝纤维化。总之，该研究证明了Suv39h1在肝纤维化中的作用，并为其在肝硬化干预中的靶向性提供了概念证明。

面对包括肝毒素、肝炎病毒、胆汁淤积、缺血和营养物质/代谢物过量流入在内的无数有害刺激，肝脏启动修复反应，旨在控制损伤并恢复肝脏质量/功能。这一过程的特点是免疫细胞浸润和肝脏炎症的初始峰值，随后是损伤部位肌成纤维细胞的迁移和成熟，产生细胞外基质(ECM)蛋白，与伤口愈合有着惊人的相似之处。因此，肝纤维化被认为是宿主防御机制的一个组成部分，以保护肝脏的结构和功能免于死亡。通常，一旦有害刺激消退，纤维化反应就会终止或消退;长期和过度的肝纤维化不可避免地导致肝脏解剖结构的不良重塑，从而导致不可挽回的肝功能丧失。事实上，肝纤维化存在于几乎所有形式的慢性肝病中，先于肝硬化和肝细胞癌尽管经过数十年的积极研究，迄今为止还没有开发出专门用于肝纤维化干预的药物治疗方法，这表明人们对潜在病理生物学的理解存在重大差距。

不管病因如何，产生ECM的肌成纤维细胞是导致肝纤维化的主要效应细胞类型。Gabbiani和Majno首先描述了6种肌成纤维细胞，它们代表了一种形态和表型上不同的细胞谱系，表现出强大的增殖、迁移、肌肉样收缩和合成ECM蛋白的能力。在生理条件下，肝脏中没有肌成纤维细胞，在肝损伤发生后，肌成纤维细胞迅速出现，介导纤维形成。肝纤维化过程中肌成纤维细胞的来源是一个广泛争论和研究的主题。

Schwabe小组发表的研究表明，在一系列详尽的动物模型中，由卵磷脂视黄醇酰基转移酶(Lrat)特异性标记的HSCs是肌成纤维细胞的主要前体，如果不是唯一的前体肝肌成纤维细胞完全起源于造血干细胞的观点。最近被一项使用单细胞转录组学技术的研究所挑战，该研究似乎表明，至少在某些条件下，门脉成纤维细胞可以作为肌成纤维细胞的祖细胞。值得注意的是，尚无研究能够动态地追踪肝肌成纤维细胞的命运，这使得不同的肝细胞系可能在整个肝纤维化过程的不同时间点促成了肌成纤维细胞池的形成。

肌成纤维细胞特异性HMOX1过表达可减轻肝纤维化（图源自Gut ）

静止状态的造血干细胞主要作为脂质和维生素A的储存库，但在肝纤维化过程中，当大量促纤维化生长因子和细胞因子(如TGF-β)的刺激下，造血干细胞可以转变为肌成纤维细胞。造血干细胞向肌成纤维细胞转化的特征是细胞转录组的彻底改变。多项研究记录了HSCs-肌成纤维细胞转化的不同阶段染色质可及性的变化，暗示了转录重编程。在哺乳动物细胞中，转录调控与由组蛋白和DNA修饰酶、非编码RNA和染色质重塑蛋白组成的表观遗传机制密切相关最初由Jenuwein实验室分离和鉴定，Suv39h1，也称为KMT1A是第一个专门用于H3K9三甲基化的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。虽然Suv39h1被认为是异染色质建立和维持的重要调节因子，但大量研究已经证明其在调节常染色质转录中的作用。

该研究揭示了Suv39h1参与HSCs-肌成纤维细胞转化和肝纤维化的机制和转化潜力。数据表明，Suv39h1在HSCs肌成纤维细胞转化中起着不可或缺的作用，可以靶向干预肝纤维化。该研究证明了Suv39h1在肝纤维化中的作用，并为其在肝硬化干预中的靶向性提供了概念证明。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/01/03/gutjnl-2023-329671

转自：“iNature”微信公众号

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