肥胖作为全球范围代谢性疾病和公共健康隐患，已在世界范围内造成巨大的健康负担。研究表明，炎症等区域组织微环境重塑或可引起脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和代谢紊乱。

2023年12月25日，Advanced Science 在线发表浙江大学林爱福教授与刘坚研究员团队题为“ LncRNA LINK-A Remodels Tissue Inflammatory Microenvironments to Promote Obesity” 的研究论文，该研究揭示了长链非编码RNA LINK-A作为调控组织区域炎症微环境重塑与能量代谢进程的功能节点分子在高脂饮食诱导的肥胖中发挥调控作用，有意义的是，特异性靶向LINK-A的核酸药物ASO能显著改善小鼠高脂饮食诱导的代谢紊乱和肥胖症状。

该研究基于多个人类肥胖高风险疾病数据库及大量临床样本分析筛选出了一个与肥胖相关RNA分子LINK-A，进一步利用CRISPR/Cas9系统构建LINK-A敲入转基因小鼠模型，通过深入系统体内外功能机制解析，发现高脂饮食诱导小鼠乳腺上皮细胞LINK-A与细胞因子HB-EGF上调表达，二者通过协同稳定重要细胞代谢信号HIF1α信号通路节点转录因子，驱动下游炎症因子IL-1β和CXCL16的上调表达并在区域组织微环境有效释放，从而引发炎症因子介导的脂肪细胞适应性产热功能障碍事件。此外，LINK-A与HB-EGF可通过LINK-A/HB-EGF/HIF1α正向反馈循环机制导致脂肪组织适应性产热功能障碍事件不断恶化，最终导致代谢紊乱事件和小鼠肥胖症状产生。

值得注意的是，利用核酸药物ASO靶向LINK-A可通过重塑局部微环境显著恢复脂肪组织产热能力，最终减轻小鼠代谢紊乱和肥胖症状。临床样本分析显示，机体LINK-A表达水平与人体身体质量指数BMI呈显著正相关，并与炎症因子IL-1β和CXCL16在超重个体组织中协同上调表达。该研究表明，LINK-A有望成为一种基于靶向LncRNA肥胖症治疗的新型有效核酸药物靶点，为肥胖等代谢疾病健康干预提供新思路和新策略。

肥胖症的发病率逐年上升，已成为全球范围内一个日益严重的公共卫生问题，因此迫切需要开发有效的肥胖症疗法。与高糖高脂饮食密切相关的脂肪组织功能障碍是肥胖症及其诱发的代谢性疾病的关键因素。肥胖症中的脂肪组织功能障碍包括脂肪细胞的功能和代谢改变，以及驻留在脂肪组织中的免疫细胞的变化。此外，肥大的脂肪组织会导致脂肪因子分泌失调，游离脂肪酸释放增加，从而促进炎症和胰岛素抵抗。值得注意的是，它还会诱导脂肪细胞死亡，引发先天性免疫反应，导致脂肪组织中多种免疫细胞浸润增加，这些免疫细胞分泌促炎细胞因子，进一步损害脂肪细胞功能和内部组织的稳态。这些研究结果凸显了脂肪组织功能对肥胖和相关代谢疾病的重要影响。

炎症微环境是由体重增加和免疫细胞景观重塑期间细胞因子产生和释放的增加而形成的，例如巨噬细胞从M2型向M1型的转化。此外，纤维摄入不足也会通过改变肠道微生物组的构成来促进炎症微环境的发展，从而导致肠道通透性增加及促炎症因子的释放。值得注意的是，这种炎性微环境还会影响肝脏等其他器官，例如通过促进非酒精性脂肪肝的发展来影响肝脏健康。此外，脂肪组织所释放的炎性细胞因子也会促进肝脏中的脂肪堆积，进而引发肝脏炎症、纤维化及肝硬化等病症。综上所述，炎性微环境在高脂饮食诱发肥胖症的发展过程中起着关键作用，会导致脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗及其他代谢紊乱。

长链非编码RNA（LncRNA）作为细胞内重要的核酸组分，业已发现其在细胞空间多维度层级对包括机体糖脂代谢与微量元素代谢等在内的重要生命代谢事件发挥精准调控功能。包括林爱福团队在内的前期研究发现，LncRNA通过介导Hippo信号通路、Hedgehog信号通路、线粒体三羧酸循环代谢循环及内质-网溶酶体细胞器接触点形成等（EMBO J，2017；Cell Research 2021；Nature Metabolism 2021；Nature Metabolism 2022），对细胞葡萄糖代谢、胆固醇代谢等糖脂代谢事件在时空维度层级发挥重要调控功能。此外，团队前期研究发现长链非编码RNA参与调控机体内铁离子、钙离子代谢等多种微量元素代谢事件（Nature Communications，2022；Science China Life Sciences，2023），并通过介导CamK-A-NF-κB钙离子代谢信号通路，重塑肿瘤细胞微环境，促进肿瘤恶性病变发生（Molecular Cell，2023）。上述发现揭示了LncRNA动态调控多种细胞代谢事件的机理功能与模式路径，深入阐释LncRNA在代谢疾病发生发展进程中参与调控包括区域组织微环境重塑等重要节点事件的机理机制，或将为深度理解生命代谢稳态调控与代谢疾病健康干预提供理论参考和临床借鉴。

LINK-A重塑区域炎症微环境促进肥胖模式图

综上，该研究揭示了 LncRNA LINK-A通过重塑区域组织炎症微环境在肥胖及代谢性疾病中的调控作用，展现了LncRNA作为新型功能分子调控机体代谢稳态的新作用模式。研究发现也为肥胖干预及后续代谢性疾病的诊疗提供了理论新见解和治疗新策略。

浙江大学博士生陈妤、王颖与博士后陈慧为论文的共同第一作者。通讯作者为林爱福教授和刘坚研究员。浙江大学邵建忠教授、严庆丰教授，王翔教授，刘伟教授、Dante Neculai教授、孙启明教授、谢珊珊研究员等合作者对该研究提供了重要指导和帮助。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等的资助。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303341

转自：“iNature”微信公众号

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