人们对组织中不同的细胞是如何组织起来支持组织功能的了解甚少。

2024年1月8日，西安电子科技大学胡宇轩及费城儿童医院谭凯共同通讯在Nature Methods（IF=48）在线发表题为“Unsupervised and supervised discovery of tissue cellular neighborhoods from cell phenotypes”的研究论文，该研究报道了一种基于细胞表型及其空间分布的组织细胞邻域(TCNs)识别的CytoCommunity算法。CytoCommunity使用图神经网络模型直接学习从细胞表型空间到TCN空间的映射，而不需要细胞嵌入的中间聚类。通过利用图池，CytoCommunity能够在样本标签的监督下重新识别条件特异性和预测性TCNs。

使用几种类型的空间组学数据，证明了CytoCommunity可以识别不同大小的TCNs，并且比现有方法有了实质性的改进。通过分析风险分层的结直肠癌和乳腺癌数据，CytoCommunity揭示了新的粒细胞富集和癌症相关的成纤维细胞富集的TCNs特异性高风险肿瘤，以及TCNs内部和之间肿瘤细胞和免疫细胞或基质细胞之间相互作用的改变。CytoCommunity可以对空间组学图进行无监督和有监督的分析，并能够发现跨空间尺度的条件特异性细胞-细胞通信模式。

为了理解组织的结构-功能关系，组织细胞邻域(tcn)或空间域的概念被提出作为一个循环的功能单元，不同类型的细胞在其中组织起来以支持组织功能。随着空间组学的发展，迫切需要计算方法来识别组织中的空间域。一些开创性的方法已经被开发出来，大致可以分为非深度学习和基于深度学习的方法。作为第一类的代表，Giotto和BayesSpace基于概率图形模型和空间转录组学数据识别出具有相似基因表达模式的空间域。Spatial-LDA使用潜在的Dirichlet分配主题模型来识别基于细胞类型计数和细胞空间坐标的空间相干模式。

UTAG通过消息传递将细胞分子特征与空间位置信息结合，然后聚类识别空间域。作为一种基于深度学习的方法，stLearn6使用卷积神经网络模型从组织学图像中提取特征，并测量空间转录组学数据中相邻细胞或斑点之间的形态相似性，以平滑基因表达。然后对归一化表达式数据进行聚类，进行空间域识别。SpaGCN、STAGATE和SPACE-GM首次使用图神经网络(GNN)模型整合基因表达或细胞类型信息和空间位置数据生成细胞或点的嵌入表示，然后对这些嵌入进行聚类以识别空间域。

在现有的方法中，有几种(BayesSpace、stLearn、SpaGCN和STAGATE)最初是为空间转录组学数据设计的，因此使用数百或数千个基因的表达作为推断TCNs的特征。这种方法可能不适用于空间蛋白质组学数据，因为只有几十种蛋白质表达特征可用。此外，使用基因表达数据作为输入不能直接建立细胞类型与组织中TCNs之间的关系，这使得TCNs的解释具有挑战性。鉴于与不同疾病相关的组织样本队列，确定具有更多生物学和临床相关性的特定疾病TCNs非常重要。

癌症组织中具有代表性的疾病特异性TCNs是三级淋巴结构，它通常存在于低风险患者中，而不存在于许多癌症类型的高风险患者中。现有的大多数方法都是使用无监督学习来检测单个组织样本中的TCNs，因此不适用于条件特异性TCNs的从头识别。SPACE-GM可以使用监督学习生成细胞嵌入特征。随后，在这些嵌入上使用无监督聚类来识别TCNs。目前还没有一种方法既可以在单个组织图中进行无监督TCNs检测，又可以使用监督学习和组织样本标签明确地重新识别特定条件的TCN。

CytoCommunity算法示意图（图源自Nature Methods ）

该研究描述了用于识别TCNs的CytoCommunity算法，该算法可以以无监督或有监督的方式应用。将TCN识别描述为图上的社区检测问题，并使用基于图最小割(MinCut)的GNN模型来识别TCN。CytoCommunity直接使用细胞表型作为特征来学习TCN分区，从而促进了TCN功能的解释。通过利用可微图池和样本标签，CytoCommunity还可以从标记的组织样本队列中识别特定条件的TCNs，这是解决图对齐困难的有效策略。总之，随着单细胞空间组学图谱的快速增长，CytoCommunity代表了一种强大且可扩展的方法来重新识别条件特异性TCNs。直接从细胞类型中学习的TCNs有助于解释其功能并发现组织微环境中的细胞-细胞通讯。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41592-023-02124-2

转自：“iNature”微信公众号

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