中华医学科研管理杂志 2023年·36卷·06期

摘要

目的随着真实世界研究数量的急剧增加，尤其是医疗机构健康数据的利用，逐步暴露出患者健康数据使用与患者隐私权益保护、知情权保护等伦理问题。如何在促进数据共享和维护受试者个人隐私中寻求较好的平衡，知情同意的模式显得至关重要。本文为真实世界研究健康数据利用知情同意模式的选择提供指导。

方法笔者广泛学习了国内外健康数据利用的相关法律法规，并于中英文数据库中进行广泛检索，梳理分析了国内外多种替代知情同意模式，总结了其特点及适用情形。

结果目前国内外基于健康数据利用开展真实世界研究主要采用5种替代知情同意模式，研究者可根据研究目的、研究设计、研究风险大小、知情同意可操作性及弱势群体等因素进行知情同意模式的选择。

结论不同的替代知情同意模式具有不同特点，研究者需要综合以上多种因素进行知情同意模式的选择，以保证在健康数据使用的同时，最大化保护患者隐私权益。

随着国家药监局对真实世界数据、真实世界证据的重视，越来越多的研究者开始不断深入挖掘临床的真实诊疗数据以进行真实世界研究。在互联网技术的高速发展的今天，调集单中心、多中心、跨省市乃至跨区域、跨国的健康大数据在技术层面已不是科学难题，但个人健康数据的使用、再利用也存在法规和伦理学方面的风险。医疗机构健康数据属于个人信息和隐私的一部分，真实世界的研究中如何在促进数据共享和维护个人隐私中寻求可较好平衡两者关系的知情同意模式至关重要。故本文通过对已发表文献的全面检索，并结合目前开展的基于医疗机构大数据的真实世界研究，一方面绘制近年来医疗机构个人健康数据的应用趋势图、并整理不同国家和地区个人健康数据应用的法规，另一方面基于国际上健康大数据应用的知情同意模式，探讨不同研究设计适宜的知情同意的可能模式。

01

政策导向推进了医疗机构大数据的真实世界研究

02

个人健康数据应用的法律法规要求

医疗机构作为存储数据的主体有责任对患者信息进行完善的隐私保护，不论从隐私权还是人格权的角度来说，个人健康医疗信息与人直接联系和高度相关，获得患者的知情同意应是利用其个人健康医疗信息所必要的前置条件。国内外个人健康数据应用的法律法规/规范介绍如下：

2015年中国香港以法律形式规定个人向有关部门提交"互通同意"的申请后，医护人员可以共享调阅个人的电子健康记录 [ 4 ]。我国内地区域开始对个人信息保护上升到法律层面具体体现在2017年《中华人民共和国民法总则》(已随民法典施行而废止)，其指出自然人的个人信息受法律保护。2020年《中华人民共和国民法典》对2017年的民法总则进行修订，增设隐私权和个人信息保护一章，并明确指出泄露患者的隐私和个人信息，或者未经患者同意公开其病历资料的，应当承担侵权责任。2021年我国发布了《中华人民共和国个人信息保护法》，将我国个人信息权益保护的法律位阶提升至前所未有的高度。其中第十三和十四条，即指出除法律规定的特殊情形外，个人信息处理者取得个人的同意方可处理个人信息，且该同意应当由个人在充分知情的前提下自愿、明确做出。

1979年国外开始研究与健康数据伦理相关的法律制度，其中欧美发达国家率先开展个人信息保护立法，至今世界上已有128个国家通过立法保护个人信息和隐私 [ 5 ]。近年来，美国 [ 6 ]、欧盟 [ 7 ]、英国 [ 8 , 9 ]、日本 [ 10 ]等均对个人信息保护相关法律法规进行修订，新的法律法规均强调未事先取得本人的同意，个人健康数据的使用是被禁止的，加强了主体对个人信息的控制力。

03

多种知情同意模式为健康大数据应用提供选择

知情同意包括知情告知和同意两个过程，依照我国的法律和相关规定，结合国际法律法规和国际伦理发展，此类研究须满足研究前的知情同意程序。知情同意是基于有知情同意能力的个人有权自由选择是否参与研究的原则。《ICH：药物临床试验质量管理规范E6(R3)》征求意见稿即指出，知情同意是试验伦理操作基本组成部分。临床试验的参与应该是自愿的，并基于确保研究参与者(或其法定代表，如适用)充分知情的同意过程。

传统的知情同意模式，筛选和采集研究参与者信息时已具有明确的研究目的，知情同意书的内容根据某一个具体的特定的研究项目设计，该情况下必须按照规定获得研究参与者(或其法定代表，如适用)基于该特定研究项目的知情同意。需要指出的是，传统知情同意模式并非知情内容告知采用的技术手段传统，根据《ICH：药物临床试验质量管理规范E6(R3)》征求意见稿，向研究参与者提供信息时，可以用多样化的手段提供知情信息(例如文本、图像、视频和其他交互式方法)。在适当的情况下，亦可以考虑远程获取同意，知情同意过程可以采用手写签名或电子签名的方式。

由于真实世界研究的特殊性，如采集健康数据时其研究目的尚不明确，研究所需样本量往往较大，进行传统的知情同意困难很大甚至无法进行。一方面使患者招募困难，纳入的患者不能很好地代表真实世界的患者群体；另一方面，可能产生霍桑效应等，如此将影响结果内部真实性和可靠性，同时使结果外推性降低，真实世界特征的大量丢失降低了真实世界研究的价值 [ 11 ]。故迫切需要一种可同时兼顾个人健康数据利用与维护患者个人信息权的高效知情同意模式 [ 12 ]。

基于此，多种替代知情同意模式被提出并用于真实世界研究，如泛知情同意模式、综合知情模式、精准知情同意模式、知情的选择退出等模式 [ 13 ]，希冀能将同意程序更好地整合到临床实践中，克服传统知情同意模式带来的挑战，以下对其特点进行简单介绍。

3.1　泛知情同意模式

泛知情同意被描述为"对未来范围不明的研究的同意"，健康数据或生物样本在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意。捐赠者同意保留他们的样本、基因组数据和健康信息，以用于生物银行和/或相关监督机构未来相应研究的过程 [ 14 , 15 ]，告知的内容介于特定知情同意和免除知情同意 [ 16 , 17 ]。该模式允许捐赠者控制其生物标本的使用，同时可最大限度地减轻捐赠者和研究人员的负担 [ 18 ]。

欧美国家大部分都在法律层面认可了泛知情同意模式，2016年国际医学科学组织理事会(The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS)指出，研究人员在不确定未来用途情况下采集、储存个人数据，可通过泛知情同意征得同意 [ 19 ]。2017年美国通用规则中指出，"泛知情同意"是政府批准的进行生物样本库研究获得知情同意的一种方法 [ 20 ]。近年来学术界认识到生物样本库在知情后进行后续管理的必要性，广泛的同意加上定期的再联系、重新征得研究参与者同意，可能是真正参与和有意义的泛知情同意所需的步骤 [ 21 ]。2016年CIOMS指南建议，管理机构必须具有"来自原始环境的代表"，并且管理系统必须"健全和可靠" [ 19 ]。研究表明，只要实施了适当的管理，人们普遍支持数据共享的泛知情同意模式 [ 22 ]。目前国内诸多医疗机构、伦理审查委员会在尝试并结合研究项目进行推进 [ 12 ]。

3.2　综合知情同意模式

综合知情同意模式适用于以标准治疗为干预措施(如临床医生亦不确定何种标准治疗疗效更佳)的实用型临床试验(指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究)。此模式不要求具备美国联邦法规所规定的知情同意的所有要素，可只告知研究目的、风险、获益和研究程序等，口头同意即可，并将该过程记录并存档在电子健康档案中。如此使告知内容更加简单清晰并最大限度地避免信息过载。与延迟或免除知情同意相比，该模式还允许患者/家属保持前瞻性自主决策 [ 23 ]。有研究发现该模式可使患者招募提前完成，且招募率较高，对患者/家属的负担较小，护理、研究和医务人员亦对该模式感到满意 [ 24 ]。

3.3　精准知情同意模式

精准知情同意模式亦适用于以标准治疗为干预措施的实用型临床试验，是满足绝大多数临床试验知情同意要求的可能方法。即研究人员在研究参与者标准治疗同意的基础上，补充关于研究和临床诊疗之间实质性差异的信息。我国的现有相关法规、指南对此知情同意所应包含的要素做了细节的规定，如研究目的、持续时间、干预措施为标准治疗且即使不参与研究其可能获得其中一项标准治疗，干预措施潜在的受益及最主要的风险、保密措施、研究人员联系信息、声明患者可以在任何时候拒绝参与研究而不承担后果等，该模式可能利于减少选择偏倚，同时最大限度地减少研究对临床的干扰 [ 25 ]。

传统知情同意模式不利于紧急治疗相关研究的开展。有研究显示即使紧急情况下，患者仍希望对是否参与研究保持其发言权 [ 26 ]。而该模式为紧急救治情况下标准治疗的实用型临床试验，提供了既满足法规而又不阻碍有价值研究进行的伦理方式。同时对于符合免除知情同意要求的试验，若轻微延迟与及时治疗一致，且有行为能力的患者或代理人在场，则精准知情同意的口头告知优于免除知情同意 [ 27 ]。

3.4　知情的选择退出

知情的选择退出是一种介于明确同意和放弃同意之间的模式，指在有关研究项目的信息传播后，除非个人积极撤回同意，否则推定参与者同意参加研究。该模式将原本由使用人承担的特定义务转换到权利人身上，若权利人不能有效行为，则产生默示同意的法律效果 [ 28 , 29 ]。该模式已被公认为招募研究参与者的一种有效方法，尤其适用于大样本(要求代表性、高参与率甚至接近完全参与)，有实质性社会收益且研究参与者风险较小的研究 [ 30 ]。收集常规诊疗数据及进行注册登记研究时，可采用该模式。但必须确保对潜在参与者的尊重，且需要同时满足4个条件：参与者需要知晓存在选择退出程序；需要提供足够的研究相关信息；需要告知患者他们可以随时撤回他们的数据；必须为拒绝参加研究提供切实可行的操作流程 [ 28 ]。

一些国家和全球登记处已采用了此模式，以提高样本的广泛代表性。如《关于人类研究行为的声明(2007年)》中指出，若需要具有代表性的抽样，该模式可作为一种选择 [ 31 ]。澳大利亚四分之三的注册登记研究即使用该模式 [ 32 ]。一项研究即对比了知情的选择加入和选择退出两种模式对研究结果的影响，发现对于大样本且要求样本具有代表性研究，采用知情的选择退出模式更为适宜，知情的选择加入模式低估了儿童肥胖的患病率，并建议儿童肥胖的患病率、监测和社区干预研究选择知情的选择退出模式 [ 33 ]。此外，研究发现医疗数据二次利用的研究中，患者对其有较好的接受度 [ 34 ]。

3.5　免除知情同意签字

在以下两种情况可以申请免除知情同意签字：(1)当一份签了字的知情同意书会对研究参与者的隐私构成不正当的威胁，联系研究参与者真实身份和研究的唯一记录是知情同意文件，并且主要风险就来自研究参与者身份或个人隐私的泄露。在这种情况下，应该遵循每一位研究参与者本人的意愿是否签署书面知情同意文件。(2)研究对研究参与者的风险不大于最小风险，并且如果脱离"研究"背景，相同情况下的行为或程序不要求签署书面知情同意。例如，访谈研究，邮件/电话调查。对于批准免除签署书面知情同意文件的研究项目，伦理委员会可以要求研究者向研究参与者提供书面告知信息 [ 35 ]。以上各知情同意模式特点分析见 表1 。

04

免除伦理审查

2023年《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》提出了免除伦理审查，指出当使用人的信息数据或者生物样本开展以下情形的涉及人的生命科学和医学研究，不对人体造成伤害、不涉及敏感个人信息或者商业利益的，可以免除伦理审查。情形之一即为使用匿名化的信息数据开展研究。根据《中华人民共和国个人信息保护法》，匿名化不同于去标识化，指个人信息经过处理无法识别特定自然人且不能复原过程，而去标识化仅为在不借助额外信息的情况下无法识别。我国已发布《信息安全技术个人信息去标识化指南》及去标识化效果评估指南等，但目前仍缺乏匿名化指南/标准。由于免除审查是完全独立于会议审查和简易审查的一种形式，因不牵涉知情同意的内容，故不在此分析。

05

开展真实世界研究选择知情同意模式的考虑要点

基于医疗机构健康数据开展真实世界研究进行知情同意模式选择时，需要结合研究目的、研究设计、是否涉及弱势群体及知情的可操作性等综合确定。

5.1　基于研究目的的考虑

如果研究目的明确，且研究设计清晰，可以参照以下5.2和5.3中的要点选择；如果是采集数据或者信息用于未来的研究，但研究目的目前尚不明确，采集、储存临床诊疗过程中产生的医疗数据可采用泛知情同意模式或选择退出模式。

5.2　基于研究设计的考虑

一般而言，不同的研究设计会有不同的风险，真实世界研究的设计类型亦有多种，根据2023年国家药监局药审中心《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)》，真实世界研究设计包括观察性(或非干预性)研究设计和干预性研究设计(如实用型临床试验)。观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。单臂研究设计为一种特殊的设计形式，其外部对照通常基于真实世界数据而设定，研究组如果是干预性的，为单臂试验；如果是非干预性的，为单臂观察性研究。鉴于实用型临床试验、使用真实世界证据作为外部对照的单臂试验有主动施予的干预措施，其风险较观察性研究高，一般均大于最小风险，可采用传统知情同意模式，对于标准治疗的研究亦可采用精准知情同意模式或综合知情同意模式。观察性研究中需进一步根据以下研究风险大小及知情可操作性等综合考虑。

5.3　基于观察性研究风险大小的考虑

观察性研究中，若使用常规诊疗数据或者废弃标本进行研究、回顾性队列研究，则研究风险一般不大于最小风险。横断面研究设计可能不大于最小风险，病例对照研究、前瞻性队列研究、双向性队列研究可能大于最小风险。

对于大于最小风险的观察性研究，可选用传统知情同意模式。需要注意的是，很多研究需要常规诊疗基础上增加取材，是否增加了患者的风险，需要就试验本身以及疾病情况而分析。比如对于贫血患者或者血小板减少患者，常规诊疗基础上增加抽血量。此类研究可能因此导致因抽血量增加而患者健康权益受损，甚至病情加重恶化。虽为观察性研究，但其风险仍可能超过最小风险，可考虑采用传统知情同意模式。比如疾病确诊时正常诊疗情况下抽取骨髓，本身确诊抽取骨髓的量是有限的，但如果试验需要的骨髓量较多，明显增加了风险，则应考虑传统知情同意模式；又如特殊疾病对于群体研究风险虽大于最小风险，但为保护研究参与者隐私，可考虑申请免除知情同意签字，如涉及遗传性疾病、精神疾病、梅毒、艾滋病等的患者群体的研究，在研究中知情同意的签字或将存在敏感信息泄露的风险，可能对患者心理或者精神上带来歧视或差别对待等严重不良影响。

对于不大于最小风险的观察性研究，知情同意模式的选择还需结合以下知情同意的可操作性进行确定。

5.4　基于知情同意可操作性的考虑

对于不大于最小风险的观察性研究，从获取知情的可操作性角度，若可接触到研究参与者，如为前瞻性或双向性队列研究，或横断面研究，可以采用传统知情同意模式外，如果符合免除知情同意签字的情形，亦可考虑采用免除知情同意签字方式，研究参与者口头、电话、电子等方式表示同意即可，但均应做好知情同意记录或录音；若该研究是需要大样本、高参与率的注册登记研究，可选用选择退出模式更容易操作。

若无法接触到研究参与者，如使用常规诊疗数据或者废弃标本进行研究、回顾性队列研究等，若符合免除伦理审查要求的情况，可进入免除伦理审查的程序。

5.5　基于弱势群体的考虑

除以上考虑因素外，当研究涉及弱势群体/个人、无知情同意能力的成人、儿童及青少年、孕妇及哺乳期妇女等特殊群体时，为最大化保护研究参与者的权益，若可接触到研究参与者，建议首选传统的知情同意模式 [ 36 ]。

基于医疗机构健康数据开展真实世界研究知情同意模式选择思维见 图3 。

06

知情同意实现的方式

基于以上的不同知情同意的模式，根据研究实施的场景其实现的方式也可以多样化，在伦理审查时应充分考虑研究方案的设计、疾病特征、人群特点、实施场景等细节要点。传统知情同意书往往是面对面的形式，在受试者接待室或者在一医一患的诊室中，采用书面的、纸质的、电子的等模式比较便捷；泛知情同意的模式在医院、门诊、住院系统使用时，纸质的知情模式并不是最便捷的 [ 37 ]，在互联网、手机使用越来越普及的今天，可以借助APP形式、邮件形式、视频形式、短小动漫，既实现了充分的告知，又能充分利用信息化的管理，方便做好病例信息的标引；免除知情同意签字的模式在实现时，可以在征得研究参与者同意后，以音频等形式进行记录。

07

小结

综上所述，不同知情同意模式具有不同特点，且基于医院健康数据开展不同设计的真实世界研究可能存在不同程度风险，研究者需要在综合研究目的和研究设计基础上，结合研究风险大小、获取知情的可操作性及是否涉及弱势群体等角度，综合考虑进而进行知情同意模式的选择。同时查阅文献发现目前尚缺乏类似研究，故未来研究可着重探索不同研究背景下适宜的知情同意模式及实施操作要点和模板，从而为临床研究者提供可参考的依据和范本。至于在临床操作过程中，有研究者及学者对"免除知情同意"的概念有疑虑或者有争议的问题，将另著文讨论，在本文中不着笔。

转自：“医学科研与管理空间”微信公众号

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