中华医学科研管理杂志, 2023,36(1) 杨涛涛, 周华, 陈军.等.

摘要目的

从研究者发起的临床研究项目试验用药品的供应保障，探讨立项可能存在的风险并提出建议，以提高临床研究项目的规范和质量。

方法

根据法律法规并查阅文献，在项目接洽中关注到的试验用药品的供应保障问题，综合研判立项中的风险点进行分析并提出意见建议。

结果

从药品供应保障评估研究者发起的临床研究项目立项主要存在4种风险类型：药品进销、药品推销、观察费打折和概念混淆，医疗卫生机构要引起注意并统筹考虑项目立项。

结论

研究者发起的临床研究是企业发起的临床试验的补充和延展，医疗卫生机构积极开展的同时，也应注意药品供应保障方面的考量和风险防范，以规范有序开展。

医学的进步和发展是对新药物、新设备、新技术、新方法的探索实践和应用，用于产品注册的临床试验(Industry－Sponsored Clinical Trial，IST)因其完善的法律体系和标准规范的操作流程一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但RCT(Randomized Controlled Trial，RCT)研究由于其严苛的入排标准、标准的干预手段、高昂的时间和经济成本等局限，使得研究者发起的临床研究(Investigator－Initiated Clinical Trial，IIT)成为其补充和必然[]。

根据国家卫生健康委发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》称，IIT是指医疗卫生机构开展的，以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象，非以药品医疗器械注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动[]。临床研究是解决临床科学问题的重要途径和手段，医疗卫生机构要积极开展以不断提高促进医疗、教学、科研等多方面发展为主的活动。笔者所在的一家公立综合性医疗机构的主要职责是公益医疗救治和服务，而其临床科研方面的发展和需求也日益显著，同时还存在一些潜在风险。笔者在临床研究项目立项接洽的工作实践中，基于药品供应保障方面发现了一些可能出现的潜在风险防范点，现作简单总结和报道，以期规范IIT项目的立项和开展，也为其他医疗卫生机构提供警示和参考。

IIT分类

IIT项目根据资助情况可分为无资助、部分资助和全额资助；根据研究类型可分为回顾性研究、前瞻性研究以及两种形式都有；根据是否施加研究性干预措施，可分为观察性研究和干预性研究(干预性研究可分回顾性和前瞻性)[]。IIT项目在药品供应保障方面可能存在风险的一般多发生在无资助(或部分资助)的前瞻干预性研究项目。

IIT药品保障

IIT不同于主要以产品注册为目的IST，它是以患者为主要研究对象，以疾病的诊断、治疗、预后、病因为主要研究内容，多学科人员共同组织参与实施的研究工作。我国现行的2020版《药物临床试验质量管理规范》(GCP)第五章第三十九条"申办者应当免费向受试者提供试验用药品，支付与临床试验相关的医学检测费用"，然而关于IIT的药品保障没有明确的规定。IIT一般由政府机构、研究协会、医药企业或所在医疗机构资助但力度较小[]，IIT的研究者既是责任人也是申办者，研究者和所在医疗机构将负责IIT临床研究符合GCP原则，其药品的供应保障细则一直没有明确规定，部分项目能按照合同获得研究经费和药品资助，但多数项目没有资助[]，存在诸多潜在风险。

IIT试验用药品风险

3.1　药品进销

医院用药目录是医疗卫生机构根据国家卫生事业发展、结合学科设置和诊疗需要，优选和确定的常用药品清单，并适时更新。医疗卫生机构为应对临时突发情况，也允许按流程以临时采购方式进药，但临时采购进药的品规和次数有相应要求。

笔者在IIT项目接洽过程中发现有些医药企业以资助项目研究的名义，试图让药品产品进入医院用药目录，或通过临时采购的形式逐步进入目录。也有一些医药企业在用药目录调整前夕，试图通过发起或资助IIT项目的方式使得相关药品能继续保留在用药目录中(表1)。

3.2　药品推销

药品作为一种特殊的商品，也存在推广和促销。在IIT项目接洽立项中，有借开展项目的名义进行药品的推广和促销违规情况，所以立项时要综合考虑廉洁和伦理等方面的具体情况。

较常见的廉洁和伦理问题包括只提供少许研究观察费，试验用药品(和项目相关的检验检查费)患者自理；或试验用药品买赠(如买三赠一、买五赠二等)；或方案规定用A药之前或之后需使用B药，用A药时须联合或对比使用B药，A药免费但B药不免费等情况。以上情况可能单独出现也可能交叉重复出现，特别是新型抗肿瘤药、慢性病用药、特殊疾病用药的情况。这不但背离了临床研究的管理要求，破坏了医疗行业的廉洁之风，还涉及与患者/受试者经济和安全权益相关的伦理问题(表2)。

3.3　研究观察费打折

2020版GCP施行后临床试验机构从资格认定改为备案制，其中关于主要研究者(Principal Investigator，PI)须具备3次以上参研经历是备案的必需条件之一，对于新机构和新PI，注册类药物四期临床试验项目和IIT项目成为其重要关注的部分。

药品全资助IIT项目和注册药物四期项目(需GCP证书)按照合同或法规，药品有资助或免费提供。对于药品全资助IIT项目要注意规避医保支付方式。此外，在当前备案制初期，这类项目的研究观察费明显低于正常标准或根本没有(表3)。

3.4　概念混淆

药物临床试验的一般过程是试验药物经过首次人体试验、探索性试验、确证性试验和上市后再评价，也分别称为一、二、三、四期临床试验。

很多疾病的病程分期，比如肾脏疾病分期、心衰分期等也有按照一、二、三、四期进行诊断区分，在前期接洽时可能会产生一定的混淆或误解。IIT项目研究对象多是已上市药品，因临床研究设计开发的灵活性，已上市四期药品可能开展IIT，也可能是注册类四期，还可能是为增加适应症/人群等目的进行的注册类研究。此外，根据药监局发布的《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》，一些用于特殊治疗的药物研发可以根据疾病诊治需要、特殊适应症申请提前上市，但要按规定补做相关临床试验(表4)。

分析和讨论

临床研究是解决临床科学问题的工具和方法，是推动临床医学进步的动力。IIT与IST并行互补，能更好地加深临床研究的深度，拓宽临床研究的广度，更全面地获得临床研究数据为循证医学提供证据。尤其是我国加入ICH－GCP以后，IIT项目也快速增长，这对研究者和所在研究单位提出了更高的要求，从接洽立项之始就要多方考量和评估，确保项目推进过程规范、廉洁和符合伦理要求。

医疗机构常用药品目录是根据国家卫生事业发展规划、结合自身学科设置和诊疗需要，优选的常用药品清单，一般主要由药学部门负责日常管理。为规范IIT研究用药品的供应保障与药品目录调整及临时采购的关系，有必要请药学、医保、科管和纪检监察部门一起参与立项的评估审查，再递交临床研究管委会、学术委员会和伦理委员会等审查[]。

IIT研究对象多是已上市的药品和医疗器械，除药品进销外，药品推广与项目的关联更常见。某医疗机构统计[其承接的临床研究项目中干预性占80.10%，观察性占5.33%，诊断性占2.00%，其他占12.00%；在药品供应保障方面，全部赠药的有40.67%，部分赠药的有4.67%，不提供研究药品(也未说明有研究经费供受试者用药报销)的有54.67%，这与笔者经历相似。需要特别注意的是，IIT很多都是对药品剂量、适应症、适应人群以及新技术方法的超出说明书规定范围的探索和改良。医保目录规定了药品的支付范围，患者在支付范围内若有相应临床症状、检验检查结果及相应依据，可用医保基金支付；如超出支付范围却仍以医保基金支付，则违反医保支付规定，背离科学研究宗旨，甚至违背伦理原则。此类情况多见于抗肿瘤类药物研究方面，该类药物种类多且药价高[]，如果是前瞻性干预研究，笔者从药品供应保障角度建议立项时应多争取试验药品的资助或报销经费，严格遵守医保规定，按照科学研究的宗旨，维护受试者的安全和权益。

药物临床试验机构备案中PI须3次以上参研经历成为了新的焦点和难点。对新机构和新PI而言，IIT和注册类四期是其合适的选择[]。笔者接洽发现一些IIT和注册类四期项目相关的药品及其检验检查是有资助或被免费提供的，但研究者观察费很少，有些项目甚至没有，并且注册类四期项目还要求参研的研究者有GCP培训证书，IIT则无。基于药品供应保障，此类项目不应局限于研究观察费多少，能较好满足医保支付、研究科学性、受试者权益和研究经历积累等要求，即可积极考虑承接和立项，尤其是对有备案打算的新PI和新机构。

为鼓励和促进药品研发，临床研究在新时期的政策法规下允许应有更多新的设计和情形。通过接洽发现，遇到的一些项目确实存在概念混淆的情况，笔者认为这主要是由于一些从业和参与人员专业水平不高、知识更新不及时，对药品研发的政策法规了解不全面等因素[。基于药品供应保障角度从项目立项的源头开始规范IIT，医疗机构应加强项目接洽人员、管理人员及研究人员等对临床研究相关政策法规、知识技能以及本单位的制度规定学习和培训[]，高质量的临床研究，既需要研究者具有丰富的临床研究参与经验，又需要其具备临床研究的技能和对相关法规、伦理深入系统的了解，二者兼备才能提高其临床研究项目的承接能力和管理水平[]。

IIT作为IST以外的临床科学研究对推动临床诊疗进步的试验方法，为指南提供循证医学证据是必不可少的要求。我国IIT的发展和兴起还在起步阶段，都是医疗机构内部参照IST项目流程进行自行审批和管理，立项审查多聚焦在形式审查和研究设计上，如创新性、科学性、可行性、伦理性、研究能力及社会效益等，而对试验用药品供应保障的考量和风险防范方面重视不足[]。本文是笔者在项目接洽和立项工作中发现的风险点及提出的建议，几种表现形式和风险可能单独存在也可能混合存在，且存在地区和管理的差异，需要医疗机构根据自身情况统筹考虑决策。我们经过了摸索实践结合自身和所在地政策法规，在IIT项目接洽中对试验用药品供应保障方面认为可以按照以下原则：(1)干预性研究所有试验用药品必须全部资助。(2)项目与试验用药品跟药品目录及临采，没有直接相关。(3)试验用药品非实物资助的，不可使用医保基金购买。此外，国内已有高校联合附属医院共同构建临床研究中心(Clinical Research Institute/Clinical Research Branch，CRI/CRB)专门围绕IIT项目的承接、开展和实施给予服务支持、咨询和合作等，这也是促进我国临床研究发展的一种创新和尝试[]，值得参考借鉴。

综上所述，随着临床研究形式不断丰富数量不断增加，医疗机构很有必要设立或指定专门的部门(医疗卫生机构目前多设在科研部门、临床试验机构，也有专设部门的)负责IIT的服务支持和监管，加强培训以持续提高IIT项目的承接、管理和实施水平，从接洽立项开始杜绝以IIT研究的名义进行药品推销、进药，遵循科学研究的宗旨，坚持医保支付原则，维护受试者权益，捍卫医疗行业廉洁，多方考量以规范和提高医疗卫生机构开展IIT项目的能力和水平。

转自：“医学科研与管理空间”微信公众号

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