原文题目：Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity

通讯作者：Ali Javaheri

隶属单位：华盛顿大学医学院

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.006

心脏毒性和随后的心力衰竭仍然是蒽环类药物（多柔比星或Dox）化疗的重要并发症。Dox心脏毒性的机制标志之一是溶酶体损伤引起的自噬损伤。间歇性禁食（IF）是增强自噬通量的众所周知的刺激，研究人员之前已经在小鼠中表明，一种称为隔日禁食（ADF）的IF，禁食24小时与24小时喂养交替进行，通过刺激转录因子EB（TFEB）的核易位来拯救晚期形式的心肌病，TFEB是自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子。该研究团队的一些研究已经表明，包括ADF在内的禁食策略可以改善饮食引起的肥胖引起的葡萄糖耐受不良，并通过涉及自噬-溶酶体途径的机制减轻心肌损伤。此外，已知Dox可急性降低TFEB核水平，TFEB过表达被认为可以改善Dox心脏毒性。基于这种范式，ADF 可能通过恢复自噬和增加 TFEB 来减轻蒽环类药物的心脏毒性;然而，最近对 IF 和限时喂养的研究表明瘦体重下降，虽然这是有争议的。

鉴于Dox会导致小鼠和人类心肌质量损失，在骨骼肌中，TFEB调节E3泛素连接酶肌肉无名指蛋白1（MuRF1），与肌肉萎缩和Dox心脏毒性有关，研究人员试图进一步研究ADF和TFEB在Dox心脏毒性中的作用。研究人员的研究结果表明，由于Dox，TFEB在人类终末期心力衰竭中增加而不是减少，并且TFEB的生理（通过ADF）或病毒介导的增加会引起小鼠左心室（LV）萎缩和心力衰竭。在研究人员的模型中观察到的左心室质量减少与每搏量减少相关，研究人员发现这一发现在小鼠和人类中是一致的。这些数据表明，在Dox的情况下，持续ADF和TFEB具有以前未被识别的潜在毒性。

利用人类心脏组织和小鼠模型的组合，研究人员发现与先前的报告相比，ADF和TFEB加剧了Dox诱导的心脏毒性。由于研究人员发现终末期DC患者的人心肌样本表现出增加的核TFEB蛋白丰度，研究人员进行了干预以刺激TFEB。在来自两种不同的C107BL / 57亚系和雄性和雌性小鼠的6只小鼠中，研究人员观察到持续ADF的Dox毒性增强。重要的是，研究人员采用了与研究人员之前发表的相同的ADF方案，该方案在饮食引起的肥胖模型中具有保护作用，缺血和蛋白质聚集型心肌病。

虽然研究人员发现持续的ADF会增强Dox心脏毒性，但还有许多其他IF模式可能导致不同的结果。事实上，不同的禁食策略，包括由Longo和Brandhorst开创的禁食模拟饮食（FMD），已被证明对小鼠（未接受Dox化疗）具有延长寿命的作用。

这些禁食策略还发挥抗肿瘤作用并延缓肿瘤生长。由于各种禁食方案中涉及的变量数量，研究人员的研究不排除改变相对于化疗的禁食时间或不同的禁食策略可能是保护性的可能性。然而，由于临床上明显的Dox心脏毒性（在没有积极筛查的情况下）通常在较长时间内临床表现，研究人员的研究结果引起了对积极接受Dox化疗的患者持续，长期禁食的担忧。

从机制上讲，FMD和ADF都会降低小鼠的mTOR途径活性。虽然FMD尚未证实TFEB活化，但研究人员目前已经表明ADF和Dox的组合可降低心肌mTOR磷酸化。鉴于mTOR磷酸化TFEB以调节其核易位，因此具有激活转录的能力，mTOR活性降低可能导致小鼠的核心肌TFEB增加。鉴于小鼠精确食物摄入量测量的技术限制，研究人员不能排除对于在没有Dox的情况下接受ADF的小鼠，在喂食日增加食物摄入量会导致TFEB抑制，而ADF-Dox小鼠可能无法跟上食物摄入量。在盐水处理的小鼠中，当食物可用时，小鼠增加了食物摄入量，因此平均食物摄入量相似。因此，在重新喂养期间增加食物摄入量也有可能使TFEB失活，尽管所涉及的精确反调节机制不是当前工作的重点。

禁食是一项复杂的干预措施，精确的模式、时间和饮食成分可能会影响结局。一方面，由于在没有Dox的情况下ADF实际上减少了循环GDF15，因此仅在Dox给药前采取的禁食策略可能可以防止萎缩。仅用ADF抑制GDF15的机理基础仍然未知，应该成为正在进行的研究的主题。此外，尽管研究人员的研究表明，在Dox的情况下，由ADF诱导的TFEB / MuRF1通路可促进心脏毒性，但禁食的其他下游影响，包括循环酮和酮体代谢的增加，可能会改善Dox心脏毒性的结局和心力衰竭。需要对不同的禁食干预措施进行进一步彻底的研究，以探索这些可能性。研究人员的研究与先前的工作相矛盾，表明增加TFEB核活性会减弱Dox诱导的心肌细胞死亡以及先前观察到ADF对Dox心脏毒性具有保护作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.006

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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