原文题目：Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8 T cells in the tumor microenvironment

通讯作者：Peng Jiang

隶属单位：清华大学生命科学学院

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.017

肿瘤通过产生抑制性TME来逃避免疫识别和破坏，TME排斥T细胞和/或诱导T细胞功能障碍。尽管促进免疫功能对消除肿瘤很重要，但TME中的代谢重编程如何促进免疫逃逸仍然不是很清楚。富马酸水合酶（FH）突变与肾癌发生密切相关。然而，肿瘤细胞中FH表达或功能的失调是否会影响TME和肿瘤免疫逃逸仍不得而知。在这项工作中，研究人员发现肿瘤FH表达的缺失导致富马酸间质液的积累和浸润CD8 T细胞活化和效应功能的抑制。此外，各种体内和体外实验表明，激酶ZAP70是富马酸盐的天然传感器，表明ZAP70在感知代谢和微环境变化方面可能具有新的功能，可能为理解ZAP70的生物学功能提供新的视角。

与先前的研究一致，研究人员注意到shFH B8肿瘤或用FHi或DMF治疗的肿瘤中CD16 T细胞中的乳酸水平降低，富马酸盐积累对肿瘤浸润CD8 T细胞的糖酵解通量和线粒体呼吸产生抑制作用。因此，尽管存在很高的条件依赖性，但富马酸盐似乎在控制CD8 T细胞命运和功能方面具有代谢依赖性和非代谢依赖性功能。此外，富马酸盐通过琥珀酸修饰对B细胞活化表现出抑制作用。

有趣的是，富马酸盐似乎对B细胞的分化有更明显的影响，但在T细胞的情况下，它主要作为激活的刹车。因此，富马酸盐可能对两种细胞类型具有相似且不同的影响，这可能是由于复杂的代谢作用和细胞信号传导传感行为。

在自身免疫和感染的背景下，发现富马酸盐对CD8 T细胞增殖，分化和细胞因子表达具有不同的影响。在诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠中，DMF治疗导致Tc17的频率降低，并在CD8 T细胞中转向CTL基因表达标记。

有趣的是，还发现MMF抑制CD8 T细胞增殖和效应功能，以及终末/短寿命效应细胞承诺，同时增强P14 CD8 T细胞对记忆前体效应细胞分化的承诺。同样，在这项工作中，研究人员发现CD8 T细胞增殖和效应功能被肿瘤中的富马酸盐阻断，富马酸盐积累抑制终末/短寿命效应细胞的承诺，并增强对记忆祖细胞的分化承诺。在肿瘤免疫治疗期间，功能性CD8 T细胞的浸润与更好的预后相关。然而，CAR T 疗法和检查点阻断疗法均被证明仅在一小部分患者中有效。CAR-T细胞的大部分免疫功能不全源于TME的抑制。然而，所涉及的分子调控机制仍有待进一步研究。研究人员在这里发现，富马酸盐积累大大降低了CD8 T细胞和CAR-T细胞的抗癌效力，这表明TME中的富马酸盐积累可能导致CAR-T疗法无反应。更重要的是，由于富马酸盐一方面支持肿瘤细胞增殖，另一方面抑制浸润性T细胞的活化，因此通过增加FH表达来消耗这种代谢物可能是一种非常有吸引力的肿瘤治疗策略。

然而，关于FH在其他类型的癌症中的作用的报告非常有限。在本研究的一些实验模型中，研究人员使用了广泛用于肿瘤免疫学研究的小鼠B16黑色素瘤细胞系来阐明富马酸盐在小鼠肿瘤中的作用。在人类相关性方面，尽管研究人员发现基于已发表的单细胞测序数据，FH表达与几种人类癌症的预后相关，但黑色素瘤患者的相关数据很少，需要更多的临床数据和研究。此外，由于FH在不同组织中的作用可能不同，因此肿瘤治疗或针对FH或富马酸盐的免疫治疗在临床环境中需要格外小心。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.017

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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