【导读】

近日发表在国际顶级期刊Nature Metabolism上的一篇题为《Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA》的文章中，研究人员发现下丘脑外侧区（LHA）中一群独特的表达GABRA5的神经元（GABRA5LHA），化学抑制GABRA5LHA表现为体重增加，但基因沉默GABRA5表达可以有效降低肥胖。

进一步地，在肥胖小鼠模型中， 研究人员还发现反应性星形胶质细胞释放GABA（由单胺氧化酶B（Maob）合成）可以完全抑制GABRA5LHA，而使用Maob抑制剂可以显著促进脂肪产热并减轻体重，最为重要的一点是，这个过程并没有影响小鼠食欲和食物摄入！因此，研究人员提出未来选择性抑制星形胶质细胞中GABA将可能成为新的治疗肥胖的分子靶点，而这个过程可能不需要我们“管住嘴”！

在研究伊始，为了准确识别GABRA5LHA神经元的功能，研究人员设计了特异性的Gabra5 promoter对GABRA5LHA神经元进行了精确标记，随后，研究人员使用全细胞膜片钳对GABRA5LHA的电生理特性进行了检测，并发现GABRA5LHA可以分为两个主要亚型：LS和LTS。同时，研究人员还发现GABA可以介导抑制高脂饮食小鼠的GABRA5LHA神经元的放电活动。

为了最终确定GABRA5LHA是否投射到脂肪组织，研究人员使用重组伪狂犬病病毒（PRV）感染iBAT和iWAT进行了逆向追踪。通过免疫组化、组织清除和光片显微镜研究人员发现GABRA5LHA可以通过多个突触支配iBAT和iWAT。同时，研究人员在在高脂饮食小鼠下丘脑的几个区域发现了一些反应性星形胶质细胞的存在。免疫组化分析检测到了典型的星形胶质细胞标记物表达，Sholl分析检测到了增大的星形胶质细胞形态。这些结果表明LHA中的星形胶质细胞形态变化与高脂饮食相关。

在该研究小组前期的研究中他们发现星形细胞MAOB控制GABA的合成，因此研究人员推测在高脂饮食小鼠的反应性星形胶质细胞中也具有高水平的MAOB和GABA，免疫荧光结果证明了上述猜想，并且使用特异性shRNA基因沉默MAOB的表达后，在不影响食欲的情况下显著降低高脂小鼠的其体重。使用特异性的可逆MAOB抑制剂KDS2010也进一步证明了上述研究结果。

总的来说，这项研究发现的一群新的可以促进能量消耗的神经元GABRA5LHA，同时，与其相关联的星形胶质细胞GABA和MAOB基因可能成为未来新的治疗肥胖的分子靶点。

论文信息：

标题：

Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA

出版信息：Nature Metabolism，31 August 2023

DOI：10.1038/s42255-023-00877-w

转自：“科研之友 ScholarMate”微信公众号

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