IL-17 是一种主要由 Th17 细胞产生的关键促炎症细胞因子，在多种自身免疫性疾病患者中高表达，包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎和多发性硬化症等，并与这些疾病的发生发展密切相关。目前临床治疗主要采用抗体类疗法直接靶向 IL-17 或其受体 IL-17R 阻断其信号转导。然而，除银屑病等少数疾病外，该疗法在多种 IL-17 相关疾病的临床试验中因无效甚至加重疾病而宣告失败或被迫中止。这些与其发病机理相矛盾的现象原因未明，不仅极大地限制了抗 IL-17 疗法在相关疾病中的应用前景，也提示 IL-17 信号中可能存在未知的分子事件。

研究人员首先发现磷酸酶 SHP2 在多种自身免疫性疾病的病灶组织、相关动物模型和 IL-17A 刺激的细胞上高表达。令人意外的是，高表达 SHP2 后，无 IL-17A 刺激时细胞内 IL-17R 信号依然存在，但抗 IL-17A 单抗 GR1501 和 Cosentyx 对 IL-17A 信号的抑制作用则完全消失。另外，在小鼠胶原关节炎模型中，第二次免疫（第 24 天）即开始用抗 IL-17A 抗体治疗，可显著改善关节炎。然而，当临床评分达到 3 分（SHP2 表达升高）以后（第 31 天）再开始给药，抗体的改善作用几乎消失。研究者接下来发现星形胶质细胞特异性诱导敲除 SHP2 小鼠 EAE 发病延迟，且疾病严重程度降低，脊髓组织中 CCL2、CXCL1 和 CXCL2 等显著减少，表明 SHP2 对 IL-17 信号的增强和维持至关重要。研究者还发现这种现象并非星形胶质细胞所特有，可能是表达 IL-17R 的不同类型组织细胞的共同特征。

随后研究者考察了 SHP2 是如何参与 IL-17 信号转导的。通过多种实验证实，SHP2 可以和 IL-17 通路重要接头蛋白 Act1 相互作用，并且占据了 TRAF5 所结合的 Act1 的 TRAF 结构域，形成 IL-17R-Act1-SHP2 复合物，从而介导 IL-17R 信号的自激活。进一步发现，这种自激活依赖于 SHP2 的酶活，而 SHP2 发挥磷酸酶作用的底物是 Act1，IL-17A 刺激下 Act1 的酪氨酸磷酸化水平降低，SHP2 可以直接使 Act1 的 Y548 位发生去磷酸化，从而取代 Act1-TRAF5 复合物并激活 IL-17R 信号转导，促进相关疾病进展。这些结果表明，SHP2 介导的 Act1 酪氨酸去磷酸化是 IL-17R 信号自激活的关键步骤。

研究人员随后证实，抗类风湿性关节炎药物艾拉莫德可以直接竞争结合 Act1 的 TRAF 结构域，分别阻断 Act1 与 TRAF5 和 SHP2 的相互作用，从而实现对基础 IL-17 信号和持续 IL-17R 信号转导的双重抑制。其在阻止疾病进展方面与抗 IL-17 抗体有着截然不同的表现，在上述抗 IL-17 抗体给药无效的时间段（第 31 天开始）给予艾拉莫德仍显著抑制小鼠胶原关节炎进展，这也提示了靶向自激活机制具有良好的应用前景，可为今后的新药研究奠定基础。

综上所述，该研究揭示了基础 IL-17 信号中一个过去未被报道过的「后门」机制——由 IL-17A 诱导 SHP2 高表达，随后形成 IL-17R-Act1-SHP2 复合物，介导 IL-17R 信号自激活。必须指出的是，这一后门机制系 IL-17A 本身主动设置，目的是加速和维持炎症的长期持续，并抵御相应的抗 IL-17 疗法。该研究首次回答了长期以来 IL-17 炎症为什么会走向慢性化的问题，解释了抗 IL-17 疗法对于相关疾病的临床试验为什么屡遭失败的原因，还展示了靶向该自激活机制的应用前景。类似这样的「后门」机制也可能存在于其他炎症信号通路中，可望为慢性炎症性疾病的治疗开辟新的途径。

图 基础 IL-17 信号及其「后门」IL-17R 信号

该研究以 An autonomous activation of interleukin-17 receptor signal sustains inflammation and promotes disease progression 为题于 2023 年 7 月 19 日在线发表于 Cell Press 期刊 Immunity。南京大学生命科学学院特任副研究员罗琼为该论文的第一作者和共同通讯作者，南京大学生命科学学院徐强教授为主要通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重点项目等的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.012

转自：“丁香学术”微信公众号

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