晚期动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要原因之一，尽管抗血小板和降脂治疗已取得一定成就，但晚期动脉粥样硬化的残余风险仍然存在。尤其是高风险、脂质丰富且斑块薄弱的易损斑块，它们已被证明是动脉粥样硬化事件的独立预测因子。因此，深入研究晚期动脉粥样硬化的病理生理和潜在机制对于改善心血管疾病的治疗具有重要意义。

因此，哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科田进伟教授与哈尔滨医科大学药学院李水洁教授/孙斌教授课题组合作在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology在线发表了题为“Long Noncoding RNA Gpr137b-ps Promotes Advanced Atherosclerosis via the Regulation of Autophagy in Macrophages”的研究论文，揭示了长链非编码RNA Gpr37b-ps通过调控巨噬细胞自噬，加速晚期动脉粥样硬化进展，为晚期动脉粥样硬化的治疗提供了新的方向。

研究概要：

背景:

目前的治疗方法不能完全逆转晚期动脉粥样硬化。西方饮食诱导的高水平氨基酸会刺激巨噬细胞中的mTORC1(哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1)自噬缺陷，加速动脉粥样硬化斑块的进展。此外，自噬-溶酶体功能障碍有助于斑块坏死核心扩大和脂质积累。因此，有必要研究逆转晚期动脉粥样硬化患者巨噬细胞氨基酸- mtorc1自噬信号功能障碍的新机制和分子。

方法:

我们观察到Gpr137b-ps (g蛋白偶联受体137B，假基因)在晚期动脉粥样硬化斑块中上调。通过在心脏特异性敲除Gpr137b-ps的ApoE?/?小鼠中产生晚期斑块，研究了Gpr137b-ps对动脉粥样硬化进展的影响。通过对骨髓源性巨噬细胞和小鼠单核巨噬细胞系RAW264.7细胞进行饥饿或氨基酸刺激，研究氨基酸- mtorc1 -自噬信号通路。通过功能获得和功能丧失两种方法，我们探索了gpr137b -ps调控的自噬机制。

结果:

我们的研究结果表明，Gpr137b-ps缺乏导致巨噬细胞自噬增强，动脉粥样硬化病变减少，其特征是坏死核心减少，脂质积累减少。Gpr137b-ps的敲低增加了自噬，阻止了氨基酸诱导的mTORC1信号激活。HSC70(热休克同源蛋白70)作为Gpr137b-ps的下游结合蛋白，可挽救Gpr137b-ps诱导的受损自噬。此外，Gpr137b-ps干扰HSC70与G3BP (Ras gtpase激活蛋白结合蛋白)的结合，从而将TSC(结节性硬化症复合体)复合体束缚在溶酶体上并抑制mTORC1信号传导。除了通过体外蛋白合成验证G3BP的NTF2(核转运因子2)结构域与HSC70结合外，我们还通过计算模型进一步证明了HSC70通过其W90-F92基序与G3BP的NTF2结构域结合。

结论:

Gpr137b-ps在调节巨噬细胞自噬中发挥重要作用，对晚期动脉粥样硬化的进展至关重要。Gpr137b-ps破坏HSC70与G3BP相互作用调节氨基酸- mtorc1自噬信号，这些结果为晚期动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在治疗方向。

转自：“中北科研”微信公众号

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